Mitohondrijske dedne bolezni. Kaj je mitohondrijski sindrom? Vzroki, simptomi, terapija, napovedi. Mitohondrijska patologija in problemi patogeneze duševnih motenj

Pojav teh bolezni je povezan s spremembo mitohondrijske DNK. Genom mitohondrijske DNK je popolnoma dešifriran. Vsebuje gene za ribosomsko RNA, 22 tRNA in 13 polipeptidov, ki sodelujejo v reakcijah oksidativne fosforilacije. Večino mitohondrijskih beljakovin kodirajo geni jedrske DNK, se prevedejo v citoplazmi in nato dostavijo v mitohondrije. Mitohondrijska DNK je podedovana po materi. Citoplazma jajčeca vsebuje na tisoče mitohondrijev, medtem ko mitohondriji semenčic ne končajo v zigoti. Zato moški podedujejo mt-DNK od svojih mater, vendar je ne prenašajo na svoje potomce.

Vsak mitohondrij vsebuje 10 ali več molekul DNK. Običajno so vse kopije mtDNA enake. Včasih pa se v mtDNA pojavijo mutacije, ki se lahko prenesejo tako na hčerinske mitohondrije kot na hčerinske celice.

Klinično se mutacije lahko manifestirajo v obliki različnih simptomov v katerem koli organu ali tkivu in v kateri koli starosti. Najbolj hlapni in zato ranljivi so možgani, srce, skeletne mišice, endokrini sistemi, jetra. Porazi živčni sistem običajno spremljajo krči, motena koordinacija (ataksija), zmanjšana inteligenca, senzornevralna gluhost.

Primeri dednih bolezni: Leberjeva atrofija optičnega diska (akutna izguba centralnega vida, lahko se pojavi v kateri koli starosti), mitohondrijska encefalomiopatija, sindrom mioklonične epilepsije in raztrgana mišična vlakna.

Večfaktorske bolezni

Pojavljajo se pri posameznikih z ustrezno kombinacijo predisponirajočih alelov, obstaja polimorfizem kliničnih znakov, bolezni se kažejo v kateri koli starosti, v patološki proces je lahko vključen kateri koli sistem ali organ. Primeri: hipertenzija, ateroskleroza, peptični ulkus, shizofrenija, epilepsija, glavkom, luskavica, bronhialna astma itd.

Posebnosti:

Visoka pogostost pojavljanja v populaciji

Obstoj različnih kliničnih oblik

Odvisnost stopnje tveganja za sorodnike bolnika:

Manj pogosta je bolezen v populaciji, večje je tveganje za sorodnike probanda.

Bolj kot je bolezen izražena pri probandu, večje je tveganje za bolezen pri njegovem sorodniku.

Tveganje za sorodnike probanda bo večje, če obstaja še en bolan krvni sorodnik.

Medicinsko genetsko svetovanje

To je ena od vrst specializirane zdravstvene oskrbe prebivalstva. Na posvetu so zaposleni genetiki, pa tudi drugi specialisti (porodničarji, pediatri, endokrinologi, nevropatologi). Glavni cilji posvetovanja:

Pomagajte zdravnikom pri diagnosticiranju dedne bolezni

Določanje verjetnosti rojstva otroka z dedno patologijo

Staršem razložiti pomen genetskega tveganja

Faze svetovanja:

1.Pregled bolnika in diagnoza dedne bolezni... Za to se uporabljajo različne metode: citogenetska, biokemična, DNK diagnostika. Indikacije za svetovanje so:

Ugotovljena ali sum na družinsko dedno bolezen

Rojstvo otroka z motnjami v razvoju

Ponavljajoči se spontani splavi, mrtvorojenost, neplodnost

Zaostajanje otrok v duševnem in telesnem razvoju

Kršitev spolnega razvoja

Sorodstvene poroke

Možna izpostavljenost teratogenom v prvih 3 mesecih nosečnosti

2. Ugotavljanje tveganja za bolnega otroka... Pri ugotavljanju tveganja so možne naslednje situacije:

a) za monogeno dedne bolezni izračun tveganja temelji na zakonih G. Mendela. V tem primeru se upošteva genotip staršev in značilnosti manifestacije gena (pokornost in ekspresivnost).

b) za poligensko dedne bolezni (bolezni z dedno predispozicijo) se za izračun tveganja uporabljajo posebne tabele, pri čemer se upoštevajo naslednje značilnosti:

Manj pogosta je bolezen v populaciji, večje je tveganje za sorodnike probanda.

Bolj kot je bolezen izražena pri probandu, večje je tveganje za bolezen pri njegovih sorodnikih.

Tveganje za sorodnike probanda bo večje, če obstaja še en bolan krvni sorodnik

c) sporadični primeri bolezni: bolan otrok se rodi fenotipsko zdravim staršem, medtem ko podatkov o podobni patologiji pri sorodnikih ni. Vzroki:

Generativne mutacije pri staršu ali somatske mutacije v zgodnjih fazah embrionalnega razvoja

Prehod recesivnega gena v homozigotno stanje

Skrivanje družinske patologije pri enem od staršev.

3. Zaključek posveta in nasvet staršem. Genetsko tveganje do 5 % velja za nizko in ni kontraindikacija za porod. Tveganje od 6 do 20 % je opredeljeno kot povprečno in se obravnava kot kontraindikacija za spočetje ali kot indikacija za prekinitev nosečnosti. Ne glede na stopnjo tveganja je priporočljiva prenatalna diagnoza.

Prenatalna (prenatalna) diagnostika.

Številne bolezni je mogoče odkriti že pred rojstvom otroka. Če se pri plodu odkrije resna bolezen, zdravnik družini ponudi umetno prekinitev nosečnosti. Končno odločitev o tem vprašanju mora sprejeti družina. Antenatalne diagnostične metode vključujejo:

1. Vzorčenje horionskih resic. Proizvedeno v 7-9 tednih gestacije. Služi za ugotavljanje kromosomskih napak, encimsko aktivnost za diagnosticiranje dednih presnovnih bolezni in diagnostiko DNK.

2. Amniocenteza (zbiranje amnijske tekočine s celicami, ki jih vsebuje). Proizvedeno od 12-14 tednov gestacije.

3. Kordocenteza (odvzem krvi iz popkovnih žil) se izvaja v 20-25 tednih nosečnosti in se uporablja za iste namene.

4. Analiza materine krvi. Identifikacija α-fetoproteina (beljakovine, ki jo proizvajajo jetra ploda in prodre skozi placentno pregrado v materino kri). Večkratno povečanje v 16 tednih gestacije lahko kaže na okvare nevralne cevi. Zmanjšanje njegove koncentracije glede na normo lahko kaže na Downov sindrom.

5. Ultrazvočni pregled ploda se izvaja v vseh fazah nosečnosti. Ultrazvočni pregled je glavna metoda vizualnega določanja malformacij ploda in stanja posteljice. Vsem ženskam priporočamo ultrazvočni pregled vsaj 2-krat med nosečnostjo.

ključne besede

NOVOROJENI OTROCI / MITOHONDRIJSKA BOLEZEN / TIPA 13 SINDROM IZPOLNJENJA MTDNA / ENCEFALOMIOPATIJA/ LAKTAT-ACIDOZA / NEONATALNA MANIFESTACIJA/ GEN FBXL4 / NOVOROJENČKI / MITOHONDRIJSKA MOTNJA / 13 TIP MTDNA DEPLETION SINDROM/ ENCEFALOMIOPATIJA / MLEČNA AKIDOZA / NEONATALNA MANIFESTACIJA / GEN FBXL4

opomba znanstveni članek o klinični medicini, avtor znanstvenega dela - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Klinično opazovanje otroka z zgod neonatalna manifestacija redka dedna bolezen sindroma izčrpavanja mitohondrijske DNK (mtDNA) tipa 13, laboratorijsko potrjena v Rusiji. Mutacije v genu FBXL4 so vzrok za moteno replikacijo mtDNA in zmanjšanje aktivnosti kompleksov mitohondrijske dihalne verige, kar povzroči kršitev funkcionalnega stanja. različna telesa in sisteme, predvsem mišični sistem in možgane. Antenatalno je bila pri otroku diagnosticirana hidronefroza na desni, subependimalne ciste možganov, delna črevesna obstrukcija v ozadju polihidramnija. Stanje se je do konca prvega dne življenja močno poslabšalo. Pojavil se je klinični simptomski kompleks sepse, izrazit sindrom depresije, mišična hipotenzija, dekompenzirana presnovna laktacidoza, zvišanje koncentracije mitohondrijskih markerjev v krvni plazmi in urinu, pa tudi spremembe na območju bazalnih ganglijev. možganov. Diferencialna diagnoza je bila izvedena z dednimi boleznimi, ki potekajo po tipu "sepsi podobnega" simptomatskega kompleksa z laktacidozo: skupina presnovnih motenj aminokislin, organskih kislin, okvare ß-oksidacije maščobnih kislin, bolezni mitohondrijev. dihalna veriga, glikogena bolezen. Sindrom izčrpavanja mtDNA tipa 13 ima neugodno prognozo, vendar je natančna diagnoza izjemno pomembna za medicinsko in genetsko svetovanje in pomaga preprečiti ponovno rojstvo bolnega otroka v družini.

Povezane teme znanstvena dela o klinični medicini, avtor znanstvenega dela - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Pomanjkanje mitohondrijske deoksiguanozin kinaze

  2009 / Anna Vladimirovna Degtyareva, Ekaterina Yurievna Zakharova, Polina Georgievna Tsygankova, Elena Vladimirovna Chegletsova, Sergej Vladimirovič Gauthier, Olga Martenovna Tsirulnikova

• Subakutni nekrotizirajoči encefalomielitis. Klinična opažanja

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Subakutna nekrotizirajoča encefalomiopatija

  2009 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yurievna, Kharlamov Dmitrij Aleksejevič, Ilyina Elena Stepanovna, Sukhorukov Vladimir Sergejevič, Balina Elena Albertovna, Luzin Anatolij Vladimirovič, Tsygankova Polina Georgievna

• Klinični polimorfizem mitohondrijskih encefalomiopatij, ki jih povzročajo mutacije v genu gama polimeraze

  2012 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yurievna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvin Dmitry Anatolyevich, Kholin Piergey Aleksej Aleksandrovich

• Epilepsija pri melas sindromu

  2009 / Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mikhailova S.V., Chadaev V.A., Alikhanov A.A., Ryzhkov B.N., Petrukhin A.S.

• Diagnostična vrednost študije citokemične aktivnosti encimov pri dednih mitohondijskih boleznih

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Acil-koencim je pomanjkanje dehidrogenaze zelo dolgih ogljikovih maščobnih kislin

  2014 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Yurievna, Baidakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovič, Amirkhanova Jenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Mitohondrijske bolezni v pediatrični nevrološki praksi (klinični primer)

  2014 / Prygunova Tatiana Mikhailovna, Radaeva Tatiana Mikhailovna, Stepanova Elena Yurievna

• Možganske kapi pri mitohondrijski bolezni

  2012 / N. V. Pizova

• Redke različice mitohondrijske DNK pri otroku z encefalomiopatijo

  2016 / Voronkova Anastasia Sergejevna, Litvinova Natalija Aleksandrovna, Nikolaeva Ekaterina Aleksandrovna, Suhorukov Vladimir Sergejevič

V članku je opisan klinični primer zgodnje neonatalne manifestacije redke genetske bolezni sindrom izčrpavanja mitohondrijske DNK, ki je bil laboratorijsko potrjen v Rusiji. Mutacije FBXL4, ki kodira protein mitohondrijske F-box sirote, ki sodeluje pri vzdrževanju mitohondrijske DNK (mtDNA), kar na koncu vodi do motenj replikacije mtDNA in zmanjšane aktivnosti mitohondrijskih dihalnih verig. Je vzrok za nepravilnosti v klinično prizadetih tkivih, predvsem v mišičnem sistemu in možganih. V našem primeru smo antenatalno diagnosticirali hidronefrozo na desni, subependimalne ciste možganov, delno črevesno obstrukcijo, ki jo spremlja polihidramnij. Dojenčkovo stanje ob rojstvu je bilo zadovoljivo in se je proti koncu drastično poslabšalo prvi dan življenja. Klinična slika vključuje kompleks simptomov, podoben sepsi, neonatalno depresijo, mišično hipotonijo, vztrajno dekompenzirano laktacidozo, zvišanje koncentracije mitohondrijskih markerjev v krvni plazmi in urinu ter spremembe v bazalnih ganglijih možganov. Slikanje možganov s slikanjem z magnetno resonanco (MRI) je pokazalo globalno izgubo volumna, zlasti subkortikalne in periventrikularne bele snovi s pomembnim nenormalnim signalom v dvostranskih bazalnih ganglijih in možganskem deblu s povezano zapoznelo mielinacijo. Diferencialna diagnoza je bila izvedena z dednimi boleznimi, ki se pojavljajo kot "sepsi podoben" simptomski kompleks, ki ga spremlja laktacidoza: skupina presnovnih motenj aminokislin, organskih kislin, ß-oksidacijske napake maščobnih kislin, motnje dihalne mitohondrijske verige in bolezen shranjevanja glikogena. Diagnoza je bila potrjena po analizi sekvenciranja 62 mitohondrijskih genov z NGS (Next Generation Sequencing). Prijavljena bolezen ima neugodno prognozo, vendar je natančna diagnoza zelo pomembna za genetsko svetovanje in pomaga preprečiti ponovno rojstvo bolnega otroka v družini.

Besedilo znanstvenega dela na temo "Klinično opazovanje bolnika s sindromom izčrpavanja mitohondrijske DNK"

Klinično opazovanje bolnika s sindromom izčrpanja mitohondrijske DNK

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Pučkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1FGBU Znanstveni center za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po imenu akademika V.I. Kulakov "Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva;

2FGBNU "Medicinski genetski raziskovalni center", Moskva;

3FGAOU VO Prva moskovska državna medicinska univerza. NJIM. Sechenov, Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva, Rusija

Klinični primer izčrpavanja mitohondrijske DNK

A.V. Degtyareva 1.3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan 1.3,

L.V. Ushakova1, A.A. Pučkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1 "Raziskovalni center za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo" Ministrstvo za zdravje Ruske federacije 2FSBI "Raziskovalni center za medicinsko genetiko"

3Prva moskovska državna medicinska univerza I.M. Sechenov z Ministrstva za zdravje

V članku je predstavljeno klinično opazovanje otroka z zgodnjo neonatalno manifestacijo redke dedne bolezni - sindroma izčrpavanja mitohondrijske DNK (mtDNA) tipa 13, laboratorijsko potrjenega v Rusiji. Mutacije v genu FBXL4 so vzrok za moteno replikacijo mtDNA in zmanjšanje aktivnosti kompleksov mitohondrijske dihalne verige, kar ima za posledico poslabšanje funkcionalnega stanja različnih organov in sistemov, predvsem mišičnega sistema in možganov. Antenatalno je bila pri otroku diagnosticirana hidronefroza na desni, subependimalne ciste možganov, delna črevesna obstrukcija v ozadju polihidramnija. Stanje se je do konca prvega dne življenja močno poslabšalo. Pojavil se je klinični simptomski kompleks sepse, izrazit sindrom depresije, mišična hipotenzija, dekompenzirana presnovna laktacidoza, zvišanje koncentracije mitohondrijskih markerjev v krvni plazmi in urinu, pa tudi spremembe na območju bazalnih ganglijev. možganov. Diferencialna diagnoza je bila izvedena z dednimi boleznimi, ki potekajo po tipu "sepsi podobnega" simptomatskega kompleksa z laktacidozo: skupina presnovnih motenj aminokislin, organskih kislin, okvare p-oksidacije maščobnih kislin, bolezni mitohondrijskega dihanja. veriga, glikogena bolezen. Sindrom izčrpavanja mtDNA tipa 13 ima slabo prognozo, vendar je natančna diagnoza izjemno pomembna za medicinsko genetsko svetovanje in pomaga preprečiti ponovno rojstvo bolnega otroka v družini.

Ključne besede: novorojenčki, mitohondrijska bolezen, sindrom izčrpanja mtDNA tipa 13, encefalomiopatija, laktacidoza, neonatalna manifestacija, gen FBXL4.

Za citiranje: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Klinično opazovanje bolnika s sindromom izčrpanja mitohondrijske DNK. Ros vestn perinatol in pediater 2017; 62: (5): 55-62. DOI: 10.21508 / 1027-4065-2017-62-5-55-62

Povzetek: V članku je opisan klinični primer zgodnje neonatalne manifestacije redke genetske bolezni - sindroma izčrpavanja mitohondrijske DNK, ki je bila laboratorijsko potrjena v Rusiji. Mutacije FBXL4, ki kodira protein mitohondrijske F-box sirote, ki sodeluje pri vzdrževanju mitohondrijske DNK (mtDNA), kar na koncu vodi do motenj replikacije mtDNA in zmanjšane aktivnosti mitohondrijskih dihalnih verig. To je "vzrok za nepravilnosti v klinično prizadetih tkivih, predvsem v mišičnem sistemu in možganih. V našem primeru smo predporodno diagnosticirali hidronefrozo na desni, subependimalne ciste možganov, delno črevesno obstrukcijo, ki jo spremlja polihidramnij. porod je bil zadovoljiv in se je proti koncu prvega dne življenja dramatično poslabšal. Klinična slika vključuje kompleks simptomov, podoben sepsi, neonatalno depresijo, mišično hipotonijo, vztrajno dekompenzirano laktacidozo, zvišanje koncentracije mitohondrijskih markerjev v krvni plazmi in urinu ter spremembe v bazalnih ganglijih možganov. Slikanje možganov s slikanjem z magnetno resonanco (MRI) je pokazalo globalno izgubo volumna, zlasti subkortikalne in periventrikularne bele snovi s pomembnim nenormalnim signalom v dvostranskih bazalnih ganglijih in možganskem deblu s povezano zapoznelo mielinacijo. Diferencialna diagnoza je bila izvedena z dednimi boleznimi, ki se pojavljajo kot "sepsi podoben" simptomski kompleks, ki ga spremlja laktacidoza: skupina presnovnih motenj aminokislin, organskih kislin, p-oksidacijske napake maščobnih kislin, motnje dihalne mitohondrijske verige in bolezen shranjevanja glikogena. Diagnoza je bila potrjena po analizi sekvenciranja 62 mitohondrijskih genov z NGS (Next Generation Sequencing). Prijavljena bolezen ima neugodno prognozo, vendar je natančna diagnoza zelo pomembna za genetsko svetovanje in pomaga preprečiti ponovno rojstvo bolnega otroka v družini.

Ključne besede: novorojenčki, mitohondrijska motnja, sindrom izčrpanja mtDNA tipa 13, encefalomiopatija, laktacidoza, neonatalna manifestacija, gen FBXL4.

Za citiranje: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Klinični primer encefalomiopatske mitohondrijske DNK, povezane s FBXL4. Ros Vestn Perinatal i Pediatr 2017; 62: (5): 55-62 (v ruščini). DOI: 10.21508 / 1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitohondriji so kompleksni organeli, ki igrajo ključno vlogo pri celični homeostazi. So glavni vir znotrajcelične sinteze energije v obliki molekul ATP, tesno sodelujejo v procesih presnove kalcija in prostih radikalov ter sodelujejo tudi pri apoptozi. Tkiva in organi, predvsem tista, ki so odvisni od teh funkcij, so prvi, ki trpijo za mitohondrijskimi boleznimi - to najbolj prizadene mišično tkivo, živčni in endokrini sistem. Večina mitohondrijske bolezni je progresivna, kar vodi v invalidnost in prezgodnjo smrt. Te bolezni so razvrščene kot redke, s stopnjo razširjenosti 1-1,5: 5000-10.000 novorojenčkov. Mitohondrijske bolezni se lahko razvijejo v kateri koli starosti. Približno 30% primerov se manifestira v neonatalnem obdobju.

Po genetski klasifikaciji se mitohondrijske bolezni delijo v naslednje skupine: 1) bolezni, ki jih povzročajo točkovne mutacije mitohondrijske DNK (mtDNA) - sindromi MELAS, MERRF, LHON, NARP, ki so dedovani po materi; 2) bolezni, ki jih povzročajo posamezne velike preureditve mtDNA - sindroma Kearns-Sayr in Pearson; 3) bolezni, povezane z mutacijami v jedrskih genih strukturnih beljakovin

Naslov za dopisovanje: Anna Vladimirovna Degtyareva - MD, DSc, Head. o kliničnem delu Oddelka za neonatologijo in pediatrijo Znanstvenega centra za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po akademiku V.I. Kulakov, prof. Oddelek za neonatologijo Prve moskovske države medicinska univerza poimenovan po I.M. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Ekaterina Vladimirovna - rezidentka Znanstvenega centra za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po akademiku V.I. Kulakova Dorofeeva Elena Igorevna - kandidatka medicinskih znanosti, vodja. o kliničnem delu Oddelka za neonatalno kirurgijo Oddelka za neonatologijo in pediatrijo Znanstvenega centra za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po akademiku V.I. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - doktorica medicinskih znanosti, vodja znanstveni. sotr. Oddelek za patologijo novorojenčkov in nedonošenčkov Oddelka za neonatologijo in pediatrijo Znanstvenega centra za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po akademiku V.I. Kulakov, prof. Oddelek za neonatologijo Prve moskovske državne medicinske univerze po imenu I.M. Sechenova Ushakova Lyubov Vitalievna - kandidatka medicinskih znanosti, nevrologinja Znanstveno-svetovalnega pediatričnega oddelka Oddelka za neonatologijo in pediatrijo Znanstvenega centra za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po akademiku V.I. Kulakova

Puchkova Anna Aleksandrovna - kandidatka medicinskih znanosti, vodja. o kliničnem delu Znanstveno-svetovalnega pediatričnega oddelka Oddelka za neonatologijo in pediatrijo Znanstvenega centra za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po akademiku V.I. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievich - kandidat medicinskih znanosti, vodja. Oddelek za sevalno diagnostiko Znanstvenega centra za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po akademiku V.I. Kulakova 117997 Moskva, ul. Akademik Oparin, 4

Itkis Yulia Sergeevna - raziskovalka, Medicinsko genetski raziskovalni center

Krylova Tatyana Dmitrievna - zdravnik-laboratorijski genetik Medicinsko-genetskega raziskovalnega centra

Bychkov Igor Olegovich - podiplomski študent Medicinsko genetskega raziskovalnega centra 115478 Moskva, ul. Moskvorechye, 1

dihalna veriga mitohondrijev, - Leejev sindrom, otroške encefalomiopatije, podedovane avtosomno recesivno ali X-vezane; 4) bolezni, povezane z mutacijami v jedrskih genih nosilnih beljakovin in zbiralcev kompleksov mitohondrijske dihalne verige - Leejev sindrom, otroške encefalomiopatije, podedovane avtosomno recesivno ali X-vezane; 5) bolezni, povezane z mutacijami jedrskih genov, odgovornih za biogenezo mtDNA - sindromi izčrpavanja mtDNA z avtosomno recesivnim načinom dedovanja.

Eden od biokemičnih označevalcev mitohondrijske bolezni je visoka raven laktata v krvi. Kompleks prve linije preiskav s sumom na to patologijo vključuje določanje vsebnosti aminokislin, acilkarnitinov in organskih kislin v krvi in ​​urinu. V zadnjem času se je pokazala visoka vsebnost informacij pri določanju koncentracije rastnega faktorja fibroblastov-21 (FGF-21) in faktorja rastne diferenciacije-15 (GDF-15) v krvni plazmi, vendar pa je učinkovitost teh biomarkerjev za diagnozo določenih skupine mitohondrijske bolezni še vedno preučujejo različne skupine znanstvenikov. Končna diagnoza mitohondrijske bolezni temelji na rezultatu molekularno genetske analize.

Trenutno ni učinkovitega zdravljenja mitohondrijske bolezni. Simptomatsko zdravljenje temelji na uporabi presnovnih zdravil, kot so koencim Q10, kreatin monohidrat, riboflavin, idebenon, karnitin, tiamin, dikloroacetat itd. Posebno pozornost je treba posvetiti tudi prehrani otroka; priporočljivo je preiti na dieto z nizko vsebnostjo beljakovin z uporabo velike količine maščob v prehrani. Uporaba zdravil val-projske kisline in barbituratov je kontraindicirana.

Sindromi izčrpanja MtDNA so klinično in genetsko heterogena skupina bolezni, ki se podedujejo na avtosomno recesivni način in jih povzročajo mutacije v genih, ki podpirajo biogenezo in celovitost mtDNA. Pri takih motnjah pride do zmanjšanja števila kopij mtDNA v prizadetih tkivih brez njene strukturne poškodbe. Klinično obstajajo tri oblike bolezni, ki so povezane z zmanjšanjem števila kopij mtDNA: encefalomiopatska, miopatska in hepatocerebralna. Znanih je 20 genov, katerih mutacije vodijo do sindroma izčrpanja mtDNA: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, SLG25MP2B, SLG25MP2B V Ruski federaciji so v laboratoriju za dedne presnovne bolezni Medicinsko genetskega raziskovalnega centra diagnosticirali 36 bolnikov.

Sindromi izčrpavanja mtDNA z mutacijami v genih POLG in TWINKLE (encefalomiopatske in hepatocerebralne oblike), DGUOK in MPV17 (hepato-cerebralne oblike), ki predstavljajo pomemben delež vseh zgodnjih oblik mitohondrijskih bolezni.

Sindrom izčrpavanja mtDNA tipa 13 (MIMhttp: //omim.org/entry/615471 615471) povzročajo mutacije v genu FBXL4, ki se nahaja na lokusu 6q16.1-q16.27. To kršitev je leta 2013 prvič opisal P.E. Bonnen in X. Gai sta neodvisna drug od drugega. Trenutno je v svetu znanih 26 kliničnih opazovanj. Gen FBXL4 kodira beljakovino (F-box in beljakovina ponovitve 4, bogata z levcinom), ki je ena od podenot kompleksa ubikvitin proteinske ligaze, ki igra pomembno vlogo v procesu uničenja okvarjenih beljakovin v celici, tudi v mitohondrijih. Natančna funkcija tega proteina ni znana, vendar je bilo v celičnih kulturah dokazano, da je sinteza ATP zmanjšana v poškodovanih mitohondrijih in je motena replikacija mtDNA, kar na koncu vodi do zmanjšanja njegovih kopij v tkivih in motnje mitohondrijske dihalne verige.

Sindrom izčrpavanja mtDNA tipa 13 se v večini primerov kaže v zgodnjem neonatalnem obdobju, vendar so opisana opažanja kasnejše manifestacije pred 24. mesecem starosti. Za bolezen so značilni encefalopatija, hipotenzija, laktacidoza, velika razvojna zamuda in spremembe v bazalnih ganglijih na slikanju z magnetno resonanco (MRI) možganov. Po mnenju M. Huemer et al. , pri bolnikih z mutacijami v genu FBXL4 opazimo fenotipske značilnosti, kot so ozek in dolg obraz, izstopajoče čelo, debele obrvi, ozke očesne reže, širok nosni most in sedlast nos.

Prognoza je izjemno neugodna, večina otrok umre v prvih 4 letih življenja. Diagnoza bolezni je velikega pomena za medicinsko genetsko svetovanje in morebitno prenatalno diagnozo.

Namen te publikacije je zagotoviti klinični opis prvega ruskega primera mitohondrijske bolezni, ki jo povzročajo mutacije v genu FBXL4, in določiti glavna merila za diagnozo sindromov izčrpavanja mtDNA v zgodnjem otroštvu.

Pacient in raziskovalne metode

Deklica se je rodila in je bila pod dinamičnim nadzorom v Znanstvenem centru za porodništvo, ginekologijo in perinatologijo po V.I. V IN. Kulakov. Opravljen je bil celovit klinični, laboratorijski in instrumentalni pregled. Nekatere biokemične in molekularno genetske študije so bile opravljene v laboratoriju dednih

presnovne bolezni Medicinsko genetskega raziskovalnega centra. Organske kisline v urinu smo analizirali s plinsko kromatografijo z masno spektrometrično detekcijo v obliki trimetilsilil etrov. Priprava vzorcev je bila izvedena po metodi, ki jo je predlagal M. Lefevere. Analiza je bila izvedena na instrumentu 7890A / 5975C (Agilent Technologies, ZDA) s kolono HP-5MS (30m * 0,25 mm * 4μm). Rezultate smo izračunali po metodi internega standarda. Koncentracijo mitohondrijskih markerjev FGF-21 in GDF-15 v krvni plazmi smo izmerili s kompleti na osnovi encimskega imunosorbentnega testa (Biovendor, Češka).

DNK smo izolirali iz polne krvi s kompleti Isogene (Rusija) v skladu s protokolom proizvajalca. Zaporedje 62 jedrskih mitohondrijskih genov je izvedel NGS (Next Generation Sequencing) na sistemu Ion Torrent PGM™ za sekvenciranje naslednje generacije (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific). Vzorci DNK so bili pripravljeni z uporabo Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 (zasnova temeljnega bazena s tehnologijo Ampliseq) v skladu s protokolom proizvajalca. Vizualizacija poravnave sekvenciranih fragmentov na referenčno sekvenco človeškega genoma Human.hg19 je bila izvedena v programu IGV. Zaznane spremembe so bile označene s programom ANNOVAR. Prediktivni funkcionalni pomen prej neopisanih mutacij smo ocenili z različnimi brezplačnimi programi (PolyPhen2, Mutation Test, SIFT). Ugotovljene variante smo filtrirali glede na pogostost pojavljanja v populacijah glede na podatke, predstavljene v odprtih bazah ExAc, 1000 genomov itd. Nukleotidne substitucije, ki se razlikujejo od referenčnega zaporedja, smo analizirali z uporabo zbirk podatkov o mutacijah in polimorfizmih (HGMD, Ensemble , dbSNP). Ugotovljene mutacije v genu FBXL4 so bile preverjene z neposrednim avtomatskim sekvenciranjem na genetskem analizatorju ABI3500 (Thermo Fisher Scientific) z uporabo BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific). Za polimerazno verižno reakcijo (PCR) so bili uporabljeni specifični oligonukleotidni primerji (zaporedje je na voljo na zahtevo). Usklajevanje in primerjava podatkov je bila izvedena v skladu s prepisom NM_012160.

Klinično opazovanje

Otrok se je pravočasno rodil somatsko zdravi ženski z obremenjeno porodniško-ginekološko in infekcijsko anamnezo. Poroka ni povezana. Družina ima enega zdravega otroka... Nosečnost je potekala s poslabšanjem salpingooforitisa v prvem trimesečju, pulpitisom s povišanjem temperature na 38 ° C in se je končala s samostojnim porodom.

Otrok se je rodil s telesno težo 2555 g, dolžino 49 cm, oceno po Apgarju 8/9 točk. Antenatalno diagnosticirana hidronefroza na desni, subependimalne ciste možganov in delna črevesna obstrukcija v ozadju polihidramnija. Prve ure življenja so imele značaj »obdobja relativnega dobrega počutja«, vendar je bil zaradi antenatalno odkrite patologije otrok premeščen na pregled na Oddelek za kirurgijo, intenzivno nego in intenzivno nego novorojenčkov.

Do konca prvega dne življenja se je stanje močno poslabšalo, pojavil se je izrazit depresivni sindrom, mišična hipotenzija, poslabšanje hemodinamike, motnje dihanja, ki so zahtevale umetno ventilacijo. Dekompenzirana presnovna laktatna acidoza (pH 7,12; pCO2 12,6 mm Hg; pO2 71,9 mm Hg, BE -24,2 mmol / L; laktat 19,0 mmol / L). Na podlagi anamneznih podatkov je bilo nemogoče izključiti prisotnost infekcijskega procesa, otroku pa je bila predpisana antibakterijska in imunomodulatorna terapija. V klinični analizi krvi so opazili levkocitozo s premikom formule v levo, znižanjem vsebnosti hemoglobina, raven trombocitov je bila znotraj normativnih vrednosti (tabela 1).

Hkrati so bili markerji sistemskega vnetnega odziva (C-reaktivni protein in prokalcitonin) negativni (0,24 mg/L oziroma 10 ng/ml) in med preiskavo niso ugotovili nobenih žarišč okužbe. Za izključitev prirojene pljučnice je bila opravljena rentgenska preiskava, po rezultatih katere ni bilo ugotovljenih posebnih sprememb. Na podlagi rezultatov lumbalne punkcije je bil meningitis izključen. Klinična analiza urina prav tako ni pokazala

Tabela 1. Parametri kliničnega krvnega testa bolnika

vnetne spremembe. poleg tega negativni rezultati mikrobiološke kulture krvi in ​​urina, strganje iz žrela in serološke preiskave na okužbo s TORCH.

V nevrološkem statusu je bil opažen sindrom izrazite depresije, ni bilo meningalnih simptomov, opaženo je bilo nestabilno divergentno škiljenje in huda razpršena mišična hipotonija. Terapija je vključevala metabolično zdravilo natrijev megluminat sukcinat (Reamberin) in stimulator sinteze acetilholina in fosfatidilholina - holin alfoscerat (Cholytilin). V ozadju zdravljenja s sindromom je bil pozitiven trend, do 8. dne življenja je bil otrok umaknjen iz respiratorne terapije. Glede na rezultate klinične preiskave krvi so bile ustavljene vnetne spremembe, označevalci vnetnega C-reaktivnega proteina in prokalcitonina so ostali v mejah normale. Vendar pa je otrok ohranil znake hude mišične hipotenzije, sindroma depresije centralnega živčnega sistema in laktacidoze (9,5 mmol / l). Pomembno je omeniti, da se raven laktata nikoli ni znižala na normalne vrednosti in je bila v celotnem obdobju bivanja v bolnišnici valovita (slika 1).

Neskladje med kliničnimi znaki sepse s hudo dekompenzirano laktatno acidozo, negativnimi označevalci sistemskega vnetnega odziva in odzivom na zdravljenje je bil razlog za sum na presnovno motnjo. Spekter diferencialne diagnostike je vključeval bolezni, ki se pojavljajo v neonatalnem obdobju kot "sepsi podoben" simptomski kompleks z laktacidozo: skupina presnovnih motenj aminokislin, organskih kislin, okvare p-oksidacije maščobnih kislin,

Indikatorji 2. dan življenja Referenčne vrednosti (1-7. dan življenja) 8. dan življenja Referenčne vrednosti (> 7 dni življenja)

Eritrociti, -1012 / l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Hemoglobin, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokrit 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Trombociti, -199 / l 236 218-419 213 218-419

Levkociti, -109 / L 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Nevtrofilci, -109 / L 27,514 6- 20 4,342 1,5 - 7,0

Nevtrofilni indeks 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Vbod, % 16 5-12 6 1-5

Segmentirano, % 56 50-70 47 35-55

Eozinofili, % 0 1-4 3 1-4

Monociti, % 9 4-10 18 6-14

Limfociti, % 10 16-32 32 30-50

mitohondrijske verige in glikogene bolezni tipa I (Gierkejeva bolezen). Otroku je bil opravljen test hranjenja, ki temelji na določanju koncentracije glukoze in laktata v krvi po premoru lakote in 20-30 minut po hranjenju. Glede na rezultate te študije se je znižala raven glukoze v krvi na tešče in povečala raven laktata, po hranjenju je prišlo do zvišanja ravni glukoze in izrazitega povečanja laktatemije (tabela 2).

V skupino prve preiskave so bile vključene preiskave, ki določajo spekter aminokislin in acilkarnitinov v krvi ter organske kisline v urinu ter plazemska mitohondrijska biomarkerja FGF-21 in GDF-15. V krvi so ugotovili povečano vsebnost alanina, levcina in ornitina (tabela 3). Spekter acilkarnitinov v krvi je bil v mejah normale, kar je omogočilo izključitev bolezni iz skupine okvar β-oksidacije maščobnih kislin. Pri študiji urina so ugotovili zvišanje ravni laktata, fumarne kisline, 3-hidroksibutirata, piruvata, sukcinata in 4-hidroksifenilpiruvata (glej tabelo 3). Te spremembe lahko kažejo na mitohondrijske

Tabela 2. Rezultati vzorca s hranjenjem

riž. 1. Dinamika koncentracije laktata v krvi (v mmol / l). sl. 1. Dinamika koncentracije laktata v krvi.

kršitev in fumarna acidurija.

Izvedena je bila molekularno genetska študija nukleotidnega zaporedja gena FH, katerega mutacije povzročajo razvoj fumarne acidurije. Odstopanja od norme niso bila ugotovljena.

Koncentracija mitohondrijskih markerjev FGF-21 in GDF-15 v krvni plazmi se je povečala in znašala 720 pg / ml (norma 0-330 pg / ml) in 15715 pg / ml (norma 0-2000 pg / ml).

V starosti 8 dni življenja je bil otrok opravljen MRI možganov, katerega rezultati so razkrili simetrično lezijo subkortikalnih jeder v obliki cističnih sprememb, ki je zelo izrazita.

Indikator Pred obroki 20-30 minut po obroku

BE, mmol / l - 6,2 - 7,7

Glukoza, mmol / l 2,1 2,7

Laktat, mmol/L 5,8 9,2

p CO2, mm Hg 33,4 29,2

Tabela 3. Raven bolnikovih aminokislin v krvi in ​​organskih kislin v urinu

Indikator Spodnja normalna meja Zgornja normalna meja Vrednost pri pacientu

Aminokisline v krvi, nmol / l

Alanin 85 750 1139.327

levcin 35 300 405.533

ornitin 29 400 409.205

Organske kisline v urinu, mol na mol kreatinina

Laktat 0,00 25,00 82,9

Fumarna kislina 0,00 2,00 274,2

3-hidroksibutirat 0,00 3,00 18.2

Piruvat 0,00 12,00 13.7

Sukcinat 0,50 16,00 103,4

4-hidroksifenilpiruvat 0,00 2,00 39,5

Patognomonični znak mitohondrijske bolezni. Ugotovljene so bile tudi posledice krvavitve v stranskih ventriklih možganov (slika 2).

Glede na klinični in laboratorijski simptomski kompleks smo posumili na mitohondrijsko bolezen iz skupine infantilnih encefalomiopatij. Z metodo ciljnega zaporedja je bil otrok analiziran kodirno zaporedje 62 jedrskih genov, katerih mutacije vodijo v razvoj mitohondrijske patologije. V genu FBXL4 sta bili identificirani dve sestavljeni heterozigotni mutaciji c.A1694G: str. D565G (v eksonu 8) in c.627_633del: p.V209fs (v eksonu 4). Mutacija c.A1694G: p.D565G

riž. 2. MRI možganov otroka v starosti 8 dni življenja. A - T2 tehtana slika v aksialni ravnini. Bele puščice prikazujejo ciste vzdolž obrisov stranskih prekatov, ki so značilne za mitohondrijske bolezni. Rdeče puščice, ki se nahajajo na zelo ohranjenem območju, prikazujejo produkte biorazgradnje hemoglobina v lumnu ventrikularne domene LRR (Leucine-Rich Repeat) in sistema (posledice intraventrikularne krvavitve).

B - tomogram je bil izveden v načinu Flair v aksialni ravnini. Bele puščice prikazujejo ciste v paraventrikularnih predelih in v projekciji subkortikalnih jeder, kar je značilno za mitohondrijske bolezni. sl. 2. MRI otrokovih možganov pri starosti 8 dni življenja A - T2 tehtana slika v aksialni ravnini Bele puščice prikazujejo ciste vzdolž obrisov stranskih prekatov, ki so značilnost mitohondrijske bolezni Rdeče puščice prikazujejo produkti biorazgradnje hemoglobina v lumnu ventrikularnega sistema (posledice intraventrikularne krvavitve) B - tomogram se izvede v Flair v aksialni ravnini Bele puščice prikazujejo ciste v paraventrikularnih predelih in v projekciji subkortikalnih jeder, kar je značilno za mitohondrijske bolezni.

prej opisano v literaturi. Drugo mutacijo smo pri našem bolniku odkrili prvič, njena patogenost pa je nedvomna, saj vodi v premik odčitnega okvirja in nastanek prezgodnjega stop kodona.

V starosti 42 dni je bil otrok zmerne teže odpuščen domov. V nadaljnjem spremljanju so se pojavili znaki depresije osrednjega živčevja, izrazita mišična hipotenzija, nagnjenost k ptozi, dekompenzirana presnovna laktacidoza, psihomotorična zaostalost, disfagija, monotona ravna krivulja teže, pogoste ponavljajoče se okužbe dihal, ki so kasneje privedle do razvoja večorganskih neuspeh in smrtni izid pri starosti 11 mesecev.

Diskusija

V našem opazovanju je bila postavljena antenatalna diagnoza hidronefroze na desni, subependimalnih cist možganov in delne črevesne obstrukcije v ozadju polihidramnija. Ta slika med prenatalno ultrazvočno diagnostiko je opisana z mutacijami v genu FBXL4. V približno 10% primerov se polihidramnij pojavi v ozadju prirojenih bolezni, vključno z dednimi presnovnimi boleznimi. Opazili M. Van Rij et al. pri bolniku je bil diagnosticiran tudi izrazit polihidramnij pri 30 tednih intrauterinega razvoja in ugotovljene so bile organske poškodbe strukture možganov v obliki cerebelarne hipoplazije, subependimalnih cist in ekspanzije možganske cisterne magne. Prenatalno odkrivanje subependimalnih možganskih cist so poročali tudi v opazovanju T. Baroy et al. ... Pri mitohondrijskih boleznih so opisani tudi primeri prenatalne diagnoze hidronefroze.

Stanje otroka se je do konca 1. dneva življenja po obdobju "lahkega intervala" močno poslabšalo, pojavil se je izrazit depresivni sindrom, mišična hipotenzija, motnje dihanja (ki zahtevajo umetno ventilacijo), hemodinamsko poslabšanje, dekompenzirana metabolna laktatna acidoza. Sindrom izčrpavanja mtDNA pri novorojenčkih je v več kot 80 % primerov opisan kot izrazit depresivni sindrom, mišična hipotenzija, encefalopatija, disfagija z epizodami regurgitacije v kombinaciji z povečana raven laktata in presnovne acidoze, ki se pojavita po obdobju "svetlobnega intervala". Patogenetsko je zvišanje ravni laktata povezano z dejstvom, da se s funkcionalno motnjo dihalne verige spremeni redoks ravnovesje v citoplazmi, kar vodi do motenj v delovanju Krebsovega cikla zaradi presežka NADH. v zvezi z NAD +. Ta proces vodi do povečanja koncentracije laktata, povečanja molskega razmerja laktat/piruvat in koncentracije ketonskih teles v krvi. Glede na literaturo se raven laktata pri otrocih s sindromom izčrpanja mtDNA tipa 13 giblje od 6,3 do 21 mmol/l. V cerebrospinalni tekočini se poveča raven laktata. Normalno molsko razmerje laktat/piruvat je

položi<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Po našem opažanju je bila hiperlaktatemija vodilna laboratorijska značilnost bolezni, vendar ta simptom ni zelo specifičen. Vzroki za povečanje koncentracije laktata v krvi so lahko tudi perinatalna asfiksija, prirojene srčne napake, sepsa, bolezni jeter in ledvic, motnje v p-oksidaciji maščobnih kislin, organska acidurija, motena presnova biotina, presnova ogljikovih hidratov itd. ., kar predstavlja velike težave pri zgodnji diagnozi patologije.

Pri pregledu bolnika je bilo ugotovljeno neskladje med kliničnimi znaki infekcijskega procesa z dekompenzirano laktacidozo in negativnimi markerji sistemskega vnetnega odziva v kombinaciji z odsotnostjo žarišč okužbe in bakteriemije. V ozadju posindromske terapije je bilo opaženo nekaj izboljšanja otrokovega stanja, vendar so nevrološke motnje in izrazita laktacidoza vztrajali, zaradi česar je bilo mogoče sumiti na presnovno bolezen. Pri preučevanju spektra aminokislin so ugotovili povečano koncentracijo alanina, levcina in ornitina, kar pogosto najdemo pri laktacidozi. Raven laktata v urinu, pa tudi presnovkov Krebsovega cikla (fumarna kislina, piruvat, sukcinat) se je znatno povečala, kar je značilno tudi za številne mitohondrijske bolezni. Podobne spremembe organskih kislin v urinu je opisal M.C. Van Rij et al. pri kliničnem opazovanju ponovno

Benka s sindromom izčrpanja mtDNA tipa 13.

Pri našem bolniku je plazemska koncentracija FGF-21 presegla zgornjo mejo norme za 2-krat, koncentracija GDF-15 pa za več kot 7-krat. Ti podatki so v skladu z nedavnimi objavami, da je GDF-15 bolj občutljiv marker mitohondrijske patologije. Pri hepatocerebralnih oblikah sindroma izčrpavanja mtDNA se raven obeh markerjev poveča v povprečju 15-krat višje od normalnega območja. V starosti 8 dni življenja je bil otrok opravljen MRI možganov, ki je odkril zelo specifične znake encefalomiopatske oblike mitohondrijske bolezni: simetrične lezije subkortikalnih jeder v obliki cističnih sprememb.

Tako to delo predstavlja opazovanje bolnika z neonatalno manifestacijo mitohondrijske bolezni - sindrom izčrpavanja mtDNA tipa 13, ki ga povzročajo mutacije v genu FBXL4. Prvi znaki bolezni so bili nespecifični in so imeli značaj sepsi podobnega simptomatskega kompleksa, ki se je pojavil po obdobju svetlobnega intervala v otrokovem stanju. Pojavil se je izrazit sindrom depresije, mišična hipotenzija, pa tudi vztrajna laktacidoza, zvišanje ravni mitohondrijskih biomarkerjev FGF-21 in GDF-15 v krvni plazmi ter simetrične lezije v subkortikalnih strukturah na MRI možganov. . Trenutno ni patogenetskega zdravljenja sindroma izčrpavanja mtDNA, vendar je identifikacija bolnikovega genotipa podlaga za prenatalno diagnozo, ki bo pomagala preprečiti ponovno rojstvo bolnega otroka v družini.

REFERENCE

1. Wallace DC. Mitohondrijske bolezni pri človeku in miših. Znanost 1999; 283: 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chin-nery P.F. Zdravljenje mitohondrijske motnje. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: 1-42. DOI: 10.1002 / 14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Prirojene presnovne napake - zgodnje odkrivanje, ključni simptomi in terapevtske možnosti. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chin-nery P.F. Epidemiologija mitohondrijskih motenj - preteklost, sedanjost in prihodnost. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina P. et al. Neonatalni pojav mitohondrijske motnje pri 129 bolnikih: klinične in laboratorijske značilnosti in nov pristop k diagnostiki. J Inherit Metab Dis 2012; 35: 749-759. DOI 10.1007 / s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Motnje mitohondrijske oksidativne fosforilacije pri novorojenčkih: klinične manifestacije ter encimske in molekularne diagnoze. Pediatrija 2015; 122: 1003-1008. Doi: 10.1542 / peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. motnje mito-

hondrijska funkcija. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 471-482. DOI: 10.1097 / M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onken-hout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et al. Polihidramnij in cerebelarna atrofija: prenatalna predstavitev mitohondrijske encefalomiopatije, ki jo povzročajo mutacije v genu FBXL4. Clin Case Rep 2016; 4 (4): 425-428. Doi: 10.1002 / ccr3.511

9. Koene S., Smeitink J. Mitohondrijska medicina. Klinična smernica. Prva izdaja. Nizozemska. Khondrion, Nijmegen, 2011; 135.

10. Krylova T.D., Proshlyakova T.Yu., Baidakova G.V., It-kis Yu.S., Kurkina M.V., Zakharova E.Yu. Biomarkerji v diagnostiki in spremljanju zdravljenja bolezni celičnih organelov. Medicinska genetika 2016; 15 (7): 3-10.

11. Liang C., Ahmad K, Sue C.M. Širjenje spektra mitohondrijske bolezni: premiki v diagnostični paradigmi. Biochim Biophys Acta 2014; 1840 (4): 1360-1367. DOI: 10.1016 / j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. Fibroblastni rastni faktor 21 je občutljiv biomarker mitohondrijske bolezni. Nevrologija. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212 / 01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et al. Zbirka mitohondrijskega proteina pojasnjuje biologijo bolezni kompleksa I. Celica 2008; 134 (1): 112-123. DOI: 10.1016 / j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davydenko O.G. Sindromi izčrpavanja mitohondrijev v nevrološki praksi: klinične značilnosti in diagnostika DNK. Nevrologija in nevrokirurgija (Vzhodna Evropa) 2013; 19 (3): 97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Okvare vzdrževanja mitohondrijske DNK. Biochim Biophys Acta 2017; 1863 (6): 1539-1555. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2017.02.017

16. Degtyareva A.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Chegletsova E.V., Gauthier S.V., Tsyryulnikova O.M. Pomanjkanje mitohondrijske deoksiguanozin kinaze. Bilten Ruske državne medicinske univerze 2009; 1: 27-30.

17. Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abruko-va A.V. Klinični polimorfizem mitohondrijskih encefalomiopatij, ki jih povzročajo mutacije v genu gama polimeraze. Ros vestn ped i perinatol 2012; 57: 4 (2): 54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. et al. Mutacije v FBXL4 povzročajo mitohondrijsko encefalopatijo in motnjo vzdrževanja mitohondrijske DNK. Am J Hum Genet 2013; 93: 471-481. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. et al. Mutacije v FBXL4, kodiranje

Prejeto 20. 5. 17

podporo, ki jo morate prijaviti.

mitohondrijske beljakovine, povzročajo zgodnjo mitohondrijsko encefalomiopatijo. Am J Hum Genet 2013; 93: 482-495. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Klinični, morfološki, biokemični, slikovni in izidni parametri pri 21 posameznikih z okvaro mitohondrijskega vzdrževanja, povezano z mutacijami FBXL4. J Inherit Metab Dis 2015; 38 (5): 905-914. DOI: 10.1007 / s10545-015-9836-6

21. Antoun G, McBride S, Vanstone J, Naas T, Michaud J, Red-path S. Detailed Biochemical and Bioenergetic Characterization of FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion. Poročila JIMD 2016; 27: 1-9. DOI: 10.1007 / 8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y, Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et al. Nova mutacija v FBXL4 pri norveškem otroku z encefalomiopatskim sindromom izčrpavanja mitohondrijske DNK 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016 / j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. et al. Družina beljakovin F-box pri sesalcih. Curr Biol 1999; 9: 1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​Saili A. Nenavaden primer hiperlaktatemije pri novorojenčku. Pripravnik J STD & AIDS 2012; 24 (12): 986-988. DOI: 10.1177 / 0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Metabolično profiliranje urinskih organskih kislin z eno- in večkolonsko kapilarno plinsko kromatografijo. J Chromatogr Sci 1989; 27 (1): 23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Odkrivanje nove delecije celotnega gena FH v propositusu, ki vodi do kasnejše prenatalne diagnoze pri sorodniku s pomanjkanjem fumaraze. Am J Med Genet, del A 2012; 158A: 155-158. Doi: 10.1002 / ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: razširjenost anomalij in ultrazvočno odkrivanje. Obstet Gynecol 2002; 100: 134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et al. Primer prirojene bolezni shranjevanja glikogena tipa IV z novo mutacijo GBE1. J Child Neurol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177 / 0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez M.A., Ramos F. et al. GDF-15 je povišan pri otrocih z mitohondrijskimi boleznimi in ga povzroča mitohondrijska disfunkcija. PLoS ONE 2016; 11 (2): e0148709.

Mitohondrijske bolezni, predvsem pa mitohondrijski sindrom, ki se lahko kaže s poškodbami centralnega živčnega sistema, srca in patologij skeletnih mišic, so danes ena najpomembnejših vej nevropediatrije.

Kaj je mitohondrija?

Kot se mnogi spomnijo iz šolskega tečaja biologije, so mitohondriji ena izmed celičnih organelov, katere glavna funkcija je tvorba molekule ATP v procesu celičnega dihanja. Poleg tega v njem poteka cikel trikarboksilne kisline in številni drugi procesi. Študije, opravljene ob koncu 20. stoletja, so pokazale ključno vlogo mitohondrijev pri procesih, kot so občutljivost na zdravila, staranje (programirana celična smrt). V skladu s tem kršitev njihovih funkcij vodi do pomanjkanja izmenjave energije in posledično do poškodb in celične smrti. Te motnje so še posebej izrazite v celicah živčnega sistema in skeletnih mišic.

Mitohondriologija

Genetske študije so omogočile ugotovitev, da imajo mitohondriji svoj genom, ki se razlikuje od genoma celičnega jedra, motnje v njegovem delovanju pa so najpogosteje povezane z mutacijami, ki se tam pojavljajo. Vse to je omogočilo izpostaviti znanstveno smer, ki preučuje bolezni, povezane z disfunkcijo mitohondrijev - mitohondrijske citopatije. Lahko so sporadične in prirojene, podedovane po materi.

Simptomi

Mitohondrijski sindrom se lahko manifestira v različnih človeških sistemih, vendar so najbolj izrazite manifestacije nevrološki simptomi. To je posledica dejstva, da hipoksija najbolj prizadene živčno tkivo. Tipični znaki, ki omogočajo sum na mitohondrijski sindrom v primeru poškodbe skeletnih mišic, so hipotenzija, nezmožnost ustreznega prenašanja telesne dejavnosti, različne miopatije, oftalmopareza (paraliza ptoze. S strani živčnega sistema so lahko možganski kapi podobni simptomi, konvulzije, piramidne motnje, duševne motnje. Praviloma mitohondrije.) sindrom pri otroku se vedno kaže z zamudo v razvoju ali izgubo že pridobljenih veščin, moteno psihomotorično aktivnost. Na strani endokrinega sistema razvoj sladkorne bolezni, disfunkcije ščitnice in trebušne slinavke, zaostajanje v rasti, puberteta ni izključena.in v izolaciji.Mitohondrijski sindrom v tem primeru predstavlja kardiomiopatija.

Diagnostika

Mitohondrijske bolezni se najpogosteje pojavljajo v ali v prvih letih otrokovega življenja. Po tujih študijah je ta patologija diagnosticirana pri enem novorojenčku od 5 tisoč. Za diagnostiko se izvaja celovit klinični, genetski, instrumentalni, biokemični in molekularni pregled. Do danes obstaja več metod za določitev te patologije.

1. Elektromiografija - z normalnimi rezultati v ozadju izrazite mišične oslabelosti pri bolniku omogoča sum na mitohondrijske patologije.
2. Laktacidoza zelo pogosto spremlja mitohondrijske bolezni. Seveda sama njegova prisotnost ni dovolj za postavitev diagnoze, vendar je lahko merjenje ravni mlečne kisline v krvi po vadbi zelo informativno.
3. Biopsija in histokemična preiskava pridobljene biopsije je najbolj informativna.
4. Dobre rezultate kaže sočasna uporaba svetlobne in elektronske mikroskopije skeletnih mišic.

Ena najpogostejših otroških bolezni, povezanih z genetskimi spremembami v mitohondrijih, je Leighov sindrom, ki je bil prvič opisan leta 1951. Prvi znaki se pojavijo v starosti od enega do treh let, možne pa so tudi zgodnejše manifestacije - v prvem mesecu življenja ali, nasprotno, po sedmih letih. Prvi znaki so razvojna zamuda, izguba teže, izguba apetita, ponavljajoče se bruhanje. Sčasoma se pridružijo nevrološki simptomi - kršitev mišičnega tonusa (hipotenzija, distonija, hipertoničnost), konvulzije, motena koordinacija.

Bolezen prizadene organe vida: razvijejo se degeneracija mrežnice, okulomotorične motnje. Pri večini otrok bolezen postopoma napreduje, znaki piramidnih motenj rastejo, pojavijo se motnje požiranja in dihalne funkcije.

Eden od otrok, ki trpi za to patologijo, je bil Efim Pugačev, čigar mitohondrijski sindrom je bil diagnosticiran leta 2014. Njegova mati Elena prosi za pomoč vse skrbne ljudi.

Napoved je danes žal največkrat razočarana. To je posledica pozne diagnoze bolezni, pomanjkanja podrobnih informacij o patogenezi, hudega stanja bolnikov, povezanih z večsistemskimi lezijami, in pomanjkanja enotnega merila za oceno učinkovitosti terapije.

Zato je zdravljenje takšnih bolezni še vedno v razvoju. Praviloma gre za simptomatsko in podporno terapijo.

Mitohondrijske bolezni so skupina dednih patologij, ki so posledica motenj celične energije, za katere je značilen polimorfizem kliničnih manifestacij, ki se izraža v prevladujoči poškodbi osrednjega živčnega sistema in mišičnega sistema ter drugih organov in sistemov telesa.

Alternativna definicija mitohondrijske patologije pravi, da je to široka skupina patoloških stanj, ki jih povzročajo genetske, strukturne in biokemične okvare mitohondrijev, okvarjeno tkivno dihanje in posledično nezadostna energijska presnova.

Kot poudarja A. Munnich, "mitohondrijske bolezni lahko povzročijo kateri koli simptom, v katerem koli tkivu, v kateri koli starosti, s kakršno koli vrsto dedovanja."

Mitohondrijska dihalna veriga je glavna končna točka aerobne presnove. Zato se mitohondrijska patologija pogosto imenuje "bolezni mitohondrijske dihalne verige" (MCD); to je relativno nov razred bolezni.

Zgodovinski vidiki mitohondrijske patologije

R. Luft et al. (1962) so odkrili povezavo med mišično šibkostjo in moteno oksidativno fosforilacijo v mišičnem tkivu. S. Nass in M. Nass (1963) sta odkrila obstoj lastnega genetskega aparata mitohondrijev (najdenih je bilo več kopij kromosoma obroča). V letih 1960-1970. pojavil se je koncept mitohondrijske bolezni, to je patologija, etiološko posredovana z mitohondrijsko disfunkcijo. V osemdesetih letih prejšnjega stoletja. pridobljeni so bili natančni molekularno genetski dokazi za mitohondrijsko naravo številnih bolezni (Leberjeva bolezen, Pearsonov sindrom).

Etiopatogenetski vidiki mitohondrijske patologije

Glede na prisotnost glavne presnovne okvare je običajno obravnavati štiri glavne skupine mitohondrijskih bolezni: 1) motnje metabolizma piruvata; 2) napake v presnovi maščobnih kislin; 3) kršitve Krebsovega cikla; 4) napake v transportu elektronov in oksidativni fosforilaciji (OXPHOS).

Vzroki mitohondrijske patologije so mutacije v genih, ki kodirajo beljakovine, vključene v procese izmenjave energije v celicah (vključno s podenotami kompleksa piruvat dehidrogenaze, encimi Krebsovega cikla, komponentami verige za transport elektronov, strukturnimi proteini verige za transport elektronov ( ETC), mitohondrijske prenašalce notranje membrane, regulatorje mitohondrijskega nukleotidnega bazena, pa tudi dejavnike, ki delujejo z mitohondrijsko DNK (mtDNA).

Mitohondrijske motnje so povezane z velikim številom bolezni, ki niso primarne mitohondrijske citopatije. Kljub temu pri teh boleznih mitohondrijske disfunkcije pomembno prispevajo k patogenezi in kliničnim manifestacijam bolezni. Opisane bolezni so lahko presnovne, degenerativne, vnetne, prirojene/pridobljene malformacije in neoplazme.

Mitohondrij je organela, ki je prisotna v skoraj vsaki celici z izjemo zrelih rdečih krvnih celic. Zato lahko mitohondrijske bolezni prizadenejo kateri koli sistem in organ človeškega telesa. V zvezi s tem je bolj pravilno te pogoje imenovati "mitohondrijske citopatije".

Glavne značilnosti mitohondrijske citopatije vključujejo izrazit polimorfizem kliničnih simptomov, multisistemsko naravo lezije, variabilnost poteka, napredovanje in neustrezen odziv na uporabljeno terapijo.

Dihalna veriga je lokalizirana na notranji mitohondrijski membrani in vključuje pet multiencimskih kompleksov, od katerih je vsak sestavljen iz več deset podenot. Mitohondrijska DNK kodira le 13 beljakovinskih podenot dihalne verige, 2 proteinski podenoti mtRNA in 22 mitohondrijske transportne RNA (tRNA). Jedrski genom kodira več kot 90 % mitohondrijskih beljakovin.

Končni rezultat oksidativne fosforilacije, ki se pojavi v kompleksih 1-γ, je proizvodnja energije (ATP). Adenozin trifosfat je glavni vir energije za celice.

Mitohondrijska DNK tesno sodeluje z jedrsko DNK (nDNA). V vsakem od 5 dihalnih kompleksov je večina podenot kodirana z nDNA, ne z mtDNA. Kompleks I je sestavljen iz 41 podenot, od katerih jih 7 kodira mtDNA, ostale pa nDNA. Kompleks II ima samo 4 podenote; večina jih je kodirana z nDNK. Kompleks III predstavlja deset podenot; Kodiranje mtDNA - 1, nDNA - 9. Kompleks IV ima 13 podenot, od katerih so 3 kodirane z mtDNA, in 10 - nDNA. Kompleks V vključuje 12 podenot, kodiranje mtDNA - 2, nDNA - 10.

Motnje celične energije vodijo v polisistemske bolezni. Najprej so prizadeti organi in tkiva, ki so energetsko najbolj odvisna: živčni sistem (encefalopatija, polinevropatija), mišični sistem (miopatija), srce (kardiomiopatija), ledvice, jetra, endokrini sistem in drugi organi in sistemi. Do nedavnega so bile vse te bolezni opredeljene pod številnimi maskami drugih nozoloških oblik patologije. Do danes je bilo ugotovljenih več kot 200 bolezni, katerih vzrok so mutacije mitohondrijske DNK.

Mitohondrijske bolezni lahko povzročijo nenormalnosti v mitohondrijskem in jedrskem genomu. Kot pravijo P. F. Chinnery in sod. (2004) in S. DiMauro (2004), so bile mutacije mtDNA odkrite v 1 primeru na 8000 prebivalcev, razširjenost mitohondrijske bolezni pa je približno 11,5 primerov na 100 tisoč prebivalcev.

Vsaka celica vsebuje od nekaj sto do nekaj tisoč organelov - mitohondrijev, ki vsebujejo od 2 do 10 krožnih molekul mitohondrijske DNK, ki so sposobne replikacije, transkripcije in prevajanja, ne glede na jedrsko DNK.

Genetski vidiki mitohondrijske patologije

Mitohondrijska genetika se od klasične mendelske genetike razlikuje v treh pomembnih vidikih: 1) materinski dedovanju (celotno citoplazmo skupaj z organeli v njej prejmejo potomci skupaj z jajčecem); 2) heteroplazmija - hkratni obstoj v celici normalnih (divjih) in mutantnih tipov DNK; 3) mitotična segregacija (obe vrsti mtDNA med celično delitvijo se lahko naključno porazdelita med hčerinske celice).

Mitohondrijska DNK kopiči mutacije več kot 10-krat hitreje kot jedrski genom, saj nima zaščitnih histonov, njeno okolje pa je izjemno bogato z reaktivnimi kisikovimi vrstami, ki so stranski produkt metabolnih procesov v mitohondrijih. Delež mutantne mtDNA mora preseči kritično mejno raven, preden celice začnejo kazati biokemične nenormalnosti v mitohondijskih dihalnih verigah (prag učinek). Odstotek mutantne mtDNA se lahko razlikuje pri posameznikih v družinah, pa tudi v organih in tkivih. To je ena od razlag za variabilnost klinične slike pri bolnikih z mitohondrijsko disfunkcijo. Iste mutacije lahko povzročijo različne klinične sindrome (na primer mutacija A3243G - encefalopatija s paroksizmi, podobnimi kapi - sindrom MELAS, pa tudi kronična progresivna zunanja oftalmoplegija, diabetes mellitus). Mutacije v različnih genih lahko povzročijo isti sindrom. Klasičen primer te situacije je sindrom MELAS.

Sorte mitohondrijske patologije

Če naštejemo glavne mitohondrijske bolezni, potem bodo med njimi naslednje: mitohondrijska nevrogastrointestinalna encefalopatija (MNGIE), sindrom večkratnih delecij mitohondrijske DNK, lipidna miopatija z normalno koncentracijo karnitina, pomanjkanje karnitin palmitoiltransferaze, mitohondrijska alperoksidna bolezen LHON), Wolframov sindrom, MEMSA sindrom, Pearsonov sindrom, SANDO sindrom, MIRAS sindrom, MELAS sindrom, MERRF sindrom, SCAE sindrom, NARP sindrom, Barthov sindrom, CPEO sindrom, Leejev sindrom itd.

V otroštvu so najpogostejši naslednji klinični sindromi mitohondrijske patologije: MELAS sindrom (mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza in možganski kapi podobni paroksizmi), MERRF sindrom (mioklonusna epilepsija z raztrganimi rdečimi vlakni), Kearns-Sayrov sindrom, impagmentirani reksiitis srčno prevodnost), NARP sindrom (nevropatija, ataksija, pigmentoza retinitisa), Leejev sindrom (subakutna nekrotizirajoča encefalomielopatija), Leberjeva bolezen (dedna optična nevropatija).

Obstaja veliko število bolezni, ki jih ne povzročajo mutacije v mitohondrijski DNK, temveč mutacije v jedrski DNK, ki kodira delo mitohondrijev. Sem spadajo naslednje vrste patologij: Barthova bolezen (miopatija, kardiomiopatija, prehodna nevtro- in trombocitopenija), mitohondrijska gastrointestinalna encefalopatija (avtosomno recesivna multisistemska bolezen): ptoza, oftalmoplegija, periferna nevropatija, gastrointestinalna leukemiaduktna vzročnost Starost nastanka slednje bolezni je zelo spremenljiva - od neonatalnega obdobja do 43 let.

Diagnoza mitohondrijske patologije

Klinična merila za diagnozo mitohondrijskih bolezni so razmeroma številna: 1) kompleks miopatskih simptomov (intoleranca na vadbo, mišična oslabelost, zmanjšan mišični tonus); 2) napadi (mioklonični ali multifokalni); 3) cerebelarni sindrom (ataksija, namerni tremor); 4) poškodbe očesno-motornih živcev (ptoza, zunanja oftalmoplegija); 5) polinevropatija; 6) možganski kapi podobni paroksizmi; 7) migreni podobni glavoboli; 8) kraniofacijalna dismorfija; 9) dismetabolične manifestacije (bruhanje, epizode letargije, koma); 10) motnje dihanja (apneja, hiperventilacija, tahipneja); 11) poškodbe srca, jeter, ledvic; 12) progresivni potek bolezni.

Pri diagnostiki mitohondrijskih bolezni se uporabljajo naslednji klinični kriteriji: 1) znaki okvare vezivnega tkiva (sindrom hipermobilnosti, hiperelastičnost kože, motnje drže itd.); 2) nevrodegenerativne manifestacije, levkopatije med slikanjem z magnetno resonanco (MRI) možganov; 3) ponavljajoče se epizode oslabljene zavesti ali nepojasnjene epizode bruhanja pri novorojenčkih; 4) nepojasnjena ataksija; 5) duševna zaostalost brez posebnih razlogov; 6) obremenjena družinska anamneza; 7) nenadno poslabšanje otrokovega stanja (konvulzije, bruhanje, dihalna stiska, letargija, šibkost, motnje mišičnega tonusa - pogosteje mišična hipotenzija, koma, letargija; poškodbe jeter in ledvic, ki se ne odzivajo na konvencionalno terapijo).

Laboratorijske (biokemijske) študije so namenjene predvsem odkrivanju laktacidoze in/ali piruvatne acidoze pri bolnikih. Ne smemo pozabiti, da normalna raven mlečne kisline ne izključuje prisotnosti mitohondrijske bolezni. Drugi biokemični kazalniki, ki jih raziskujejo za domnevno mitohondrijsko patologijo, vključujejo ketonska telesa v krvi in ​​urinu, plazemske acilkarnitine ter organske kisline in aminokisline v krvi in ​​urinu.

M. V. Miles in sod. (2008) so predlagali oceno vsebnosti mišičnega koencima Q10 pri otrocih z okvaro encimov mitohondrijske dihalne verige.

Citomorfodenzitometrične študije omogočajo oceno aktivnosti mitohondrijev limfocitov (zmanjšanje števila, povečanje volumna, zmanjšanje aktivnosti).

Iz instrumentalnih študij (poleg metod nevroslikovanja) se biopsija skeletnih mišic s specifičnimi histokemičnimi reakcijami uporablja za odkrivanje pojava »raztrganih rdečih vlaken« (RRF) v pridobljeni biopsiji. Sindromi raztrganih rdečih vlaken so: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progresivna zunanja oftalmoplegija) in Pearsonov sindrom. Sindromi brez RRF: Leighova bolezen, NARP, LHON (Leberjeva dedna optična nevropatija).

Metode genetskega raziskovanja so zmanjšane na določanje najpogostejših mutacij in zaporedja mitohondrijske DNK.

Zdravljenje mitohondrijske patologije

Na žalost terapije za mitohondrijske bolezni niso bile razvite. S stališča medicine, ki temelji na dokazih, velja, da za to reprezentativno skupino bolezni ni učinkovitega zdravljenja. Kljub temu se v različnih državah sveta uporabljajo farmakološka sredstva in biološko aktivne snovi, katerih cilj je normalizacija presnove in zagotavljanje ustrezne energije za mitohondrije.

V primeru sindroma MELAS mora biti zdravljenje usmerjeno v zdravljenje krčev, endokrinih motenj in odpravo posledic možganske kapi.

P. Kaufmann et al. (2006) navajajo, da je raven laktata pogosto povezana z resnostjo nevroloških manifestacij, zato je za znižanje ravni laktata priporočljivo uporabiti dikloroacetat. Pri nas se za podoben namen uporablja d(Dimefosfon).

V študijah japonskih avtorjev Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) intravensko dajanje L-arginina (prekurzorja NO) je bilo z dobrim učinkom uporabljeno za spodbujanje vazodilatacije v akutnem obdobju možganske kapi, kot tudi njegovo peroralno dajanje za zmanjšanje resnosti naslednjih epizod.

Med zdravili, ki se uporabljajo pri zdravljenju mitohondrijske patologije, se pojavljajo: vitamin B 1 (tiamin) - 400 mg / dan, vitamin B 2 (riboflavin) - 100 mg / dan, vitamin C (askorbinska kislina) - do 1 g / dan, vitamin E (tokoferol) - 400 ie / dan, nikotinamid (niacin) - do 500 mg / dan, koencim Q 10 - od 90 do 200 mg / dan, L-karnitin - od 10 mg do 1-2 g / dan, jantarna kislina - od 25 mg do 1,5 g / dan, Dimefosfon 15% - 1,0 ml na 5 kg telesne teže. Uporabljajo se tudi citokrom C (intravenski), reamberin (intravenski) in citoflavin (intravenski in peroralni).

Druga zdravila farmakoterapije so kortikosteroidi, mineralokortikoidi (z razvojem nadledvične insuficience), antikonvulzivi - za krče / epilepsijo (razen valprojske kisline in njenih derivatov, ki omejujejo uporabo barbituratov). Po naših opažanjih je bila najučinkovitejša antikonvulzivna terapija uporaba zdravil levetiracetama (Keppra), topiramata (Topamax) ali njihovih kombinacij.

Nevrodietologija za mitohondrijsko patologijo

Glavno načelo prehrane pri mitohondrijski patologiji je omejevanje hranil, ki negativno vplivajo na presnovne mehanizme - do nastanka metaboličnega bloka (prehrana se hkrati obogati z drugimi sestavinami na normalni ali povečani ravni). Ta terapevtska strategija se imenuje hoditi po bloku. Pomembna izjema v zvezi s tem je skupina mitohondrijskih motenj, povezanih s presnovo piruvata (pomanjkanje kompleksa piruvat dehidrogenaze s sočasnimi motnjami ogljikovih hidratov / glikogena / aminokislin). Kljub temu se priporoča ketogena dieta in druge vrste diet z visoko vsebnostjo maščob.

Snovi, ki so kofaktorji hrane, se pogosto uporabljajo (koencim Q 10, L-karnitin, acetil-L-karnitin, vitamin B2, askorbinska kislina, vitamin E, vitamin B 1, nikotinamid, vitamin B 6, vitamin B 12, biotin, folna kislina , vitamin K, α-lipoična kislina, jantarna kislina, Se). Priporočljivo je izogibati se posameznim prehranskim dejavnikom, ki povzročajo poslabšanje mitohondrijske bolezni (post, uživanje maščob, beljakovin, saharoze, škroba, alkohola, kofeina, mononatrijevega glutamata; kvantitativne motnje hranjenja in neustrezen vnos energije s hrano). Po potrebi se izvaja klinična prehrana (enteralna, parenteralna, gastrostoma).

Pravočasna diagnoza mitohondrijskih bolezni, iskanje kliničnih in parakliničnih meril za te bolezni v preliminarni, predgenetski fazi so izjemno pomembni. To je potrebno za izbiro ustrezne metabolne terapije in preprečevanje poslabšanja ali invalidnosti pri bolnikih s temi redkimi boleznimi.

C. S. Chi (2015) poudarja, da ostaja potrditev ali izključitev mitohondrijske patologije temeljna v pediatrični praksi, zlasti kadar klinični znaki bolezni niso specifični, zaradi česar je potreben nadaljnji pristop k ocenjevanju simptomov in biokemijskih parametrov.

Literatura

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitohondrijska bolezen: mimiki in kameleoni // Prakt. Neurol. 2015. letnik. 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H. B., Menkes J. H. Mitohondrijske encefalomiopatije. pogl. 2. V: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., ur.). 7. izd. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Primer hudega hipermetabolizma neščitničnega izvora z okvaro pri vzdrževanju mitohondrijske respiratorne kontrole: korelirana klinična, biokemična in morfološka študija // J. Clin. Investirajte. 1962. letnik. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitohondrijska vlakna z lastnostmi DNK. I. Reakcije fiksacije in obarvanja z elektroni // J. Cell. Biol. 1963. letnik. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Intramitohondrijska vlakna z lastnostmi DNK. II. Encimska in druga hidrolitična obdelava // J. Cell. Biol. 1963. letnik. 19: 613-629.
6. V.S. Suhorukov Eseji o mitohondrijski patologiji. M .: Medpraktika-M, 2011.288 str.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Tveganje za razvoj motnje delecije mitohondrijske DNK // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitohondrijske bolezni // Biochim. Biophys. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Funkcionalna diagnostika pri mitohondrijskih boleznih // Biosci. Rep. 2007. letnik. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Sistematično vrednotenje vsebnosti mišičnega koencima Q10 pri otrocih s pomanjkanjem encimov mitohondrijske dihalne verige // Mitohondrij. 2008. letnik. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo DC Dikloracetat povzroča toksično nevropatijo pri MELAS: randomizirano, kontrolirano klinično preskušanje // Nevrologija. 2006. letnik. 66 (3): 324-330.
12. Zvezne smernice za uporabo zdravil (formularni sistem). Težava Xvi. Moskva: Odmev, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Učinki L-arginina na akutno fazo kapi pri treh bolnikih z MELAS // Nevrologija. 2002. letnik. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginin izboljša simptome kapi podobnih epizod pri MELAS // Nevrologija. 2005. letnik. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endotelna disfunkcija v MELAS, izboljšana z dodatkom L-arginina // Nevrologija. 2006. letnik. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS in L-arginin terapija // Mitohondrion. 2007. letnik. 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Potencialne spojine za zdravljenje mitohondrijske bolezni // Br. med. Bik. 2015. 20. november.pii: ldv046. ...
18. Finsterer J., Bindu P.S. Terapevtske strategije za mitohondrijske motnje // Pediatr. Neurol. 2015. letnik. 52 (3): 302-313.
19. Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S. Sh., Shel. Mitohondrijska encefalopatija. Poglavje 37. V knjigi: Pediatrična nevrodietologija (kolektivna monografija) / Ed. Studenikina V.M.M.: Dinastija, 2012.S. 415-424.
20. Chi C. S. Diagnostični pristop pri dojenčkih in otrocih z mitohondrijskimi boleznimi // Pediatr. Neonatol. 2015. letnik. 56 (1): 7-18.

V. M. Studenikin *, 1,Doktor medicinskih znanosti, profesor, akademik RAE
O. V. Globa **,Kandidat medicinskih znanosti

* GOU VPO RNIMU jih. N.I. Pirogova, Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva
** GOU VPO PMGMU jim. I.M.Sechenov, Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva

Opis:

Mitohondrijske bolezni so skupina dednih bolezni, povezanih z okvarami v delovanju mitohondrijev, ki vodijo do motenj energijskih funkcij v evkariontskih celicah, zlasti pri ljudeh.
Mitohondrijske bolezni povzročajo genetske, strukturne, biokemične okvare mitohondrijev, ki vodijo do motenj tkivnega dihanja. Prenašajo se le po ženski liniji na otroke obeh spolov, saj semenčice prenašajo polovico jedrskega genoma v zigoto, jajčna celica pa oskrbuje tako drugo polovico genoma kot mitohondrije. Patološke motnje presnove celične energije se lahko kažejo v obliki okvar v različnih členih Krebsovega cikla, v dihalni verigi, beta-oksidacijskih procesih itd.

Vsi encimi in drugi regulatorji, potrebni za učinkovito delovanje mitohondrijev, niso kodirani z mitohondrijsko DNK. Večino mitohondrijskih funkcij nadzoruje jedro.

Ločimo dve skupini mitohondrijskih bolezni:

Izraziti dedni sindromi, ki jih povzročajo mutacije genov, odgovornih za mitohondrijske beljakovine (Barthov sindrom, Kearns-Sayrejev sindrom, Pearsonov sindrom, MELAS sindrom, MERRF sindrom in drugi).

Sekundarne mitohondrijske bolezni, vključno z moteno izmenjavo celične energije kot pomemben člen pri nastanku patogeneze (bolezni vezivnega tkiva, glikogenoza, odpoved jeter, pancitopenija, sladkorna bolezen itd.).

Vzroki mitohondrijske bolezni:

Poškodbe mitohondrijev so predvsem posledica & nbsp & nbsp izpostavljenosti reaktivnim kisikovim vrstam (ROS). Trenutno se domneva, da večino ROS tvorita kompleksa I in III, verjetno zaradi sproščanja elektronov pod vplivom NAD-H in FAD-N v CPE. Mitohondriji za tvorbo ATP porabijo približno 85 % kisika, ki ga porabi celica. & Nbsp & nbsp Med normalnim procesom se & nbsp & nbsp OF od 0,4 % do 4,0 % vsega kisika, ki ga porabijo mitohondriji, pretvori v superoksidne radikale (O2-). Superoksid se pretvori v vodikov peroksid (H2O2) z uporabo encimov za razstrupljanje - & nbsp & nbsp manganove superoksid dismutaze (Mn-SOD) ali cink/bakrove superoksid dismutaze (Cu / Zn SOD) - in nato v vodo z uporabo glutation peroksidaze (GP III) oz. peroksid III). Če pa ti encimi ne morejo hitro & nbsp & nbsp pretvoriti ROS, kot so superoksidni radikali v vodo, pride do oksidativne poškodbe in se kopiči v mitohondrijih. & Nbsp & nbsp Glutation v PR je eden glavnih antioksidantov v telesu. Glutation je tripeptid, ki vsebuje glutamin, glicin in cistein. GP zahteva selen kot kofaktor.

Pokazalo se je, da in vitro superoksid poškoduje grozd železo-žveplo, ki se nahaja v aktivnem središču akonitaze, ferentu cikla TCC. Zaradi tega železo reagira s H2O2 in tvori hidroksilne radikale s Fentonovo reakcijo. Poleg tega dušikov oksid (NO) v mitohondrijih tvori mitohondrijska sintaza dušikovega oksida (MtCOA) in tudi prosto difundira v mitohondrije iz citosola. NO reagira z O2 in tvori drug radikal, peroksinitrit (ONOO-). Ta dva radikala in drugi radikali lahko skupaj povzročita znatno škodo mitohondrijem in drugim celičnim komponentam.

V mitohondrijih so elementi, ki so še posebej občutljivi na proste radikale, lipidi, beljakovine, redoks encimi in mtDNA. Neposredna poškodba mitohondrijskih beljakovin zmanjša njihovo afiniteto za substrate ali koencime in tako poslabša njihovo delovanje. Težavo otežuje dejstvo, da če pride do poškodb mitohondrijev, je lahko mitohondrijska funkcija ogrožena zaradi povečanih potreb celice za procese popravljanja energije. Mitohondrijska disfunkcija lahko povzroči verižni proces, v katerem mitohondrijska poškodba povzroči dodatno škodo.

Kompleks I je še posebej občutljiv na učinke dušikovega oksida (NO). Pri živalih, ki so jim injicirali naravne in sintetične antagoniste kompleksa I, praviloma opazimo nevronsko smrt. Disfunkcija kompleksa I je bila povezana z Leberjevo dedno optično nevropatijo, Parkinsonovo boleznijo in drugimi nevrodegenerativnimi stanji.
inducira tvorbo superoksida v mitohondrijih v endotelijskih celicah, kar je pomemben posrednik zapletov pri sladkorni bolezni, kot so bolezni srca in ožilja. Nastajanje superoksida v endoteliju prispeva tudi k razvoju, hipertenziji, staranju, ishemično-reperfuzijskim poškodbam itd.

Vnetni mediatorji, kot je tumorski faktor α (TNFα), in vitro so bili povezani z mitohondrijsko disfunkcijo & nbsp & nbsp in povečano proizvodnjo KGF. V modelu kongestivnega srčnega popuščanja je dodajanje TNFα v kulturo kardiomiocitov povečalo tvorbo ROS in hipertrofijo miocitov. TNFα povzroča mitohondrijsko disfunkcijo & nbsp & nbsp tako, da obnovi aktivnost kompleksa III v CPE, poveča tvorbo ROS in poškoduje mtDNA.

Pomanjkanje ali presežek hranil lahko povzroči tudi mitohondrijsko disfunkcijo. Vitamini, minerali in drugi metaboliti delujejo kot nujni kofaktorji za sintezo in delovanje mitohondrijskih encimov in drugih sestavin, ki podpirajo mitohondrijsko delovanje, prehrana brez mikrohranil pa lahko pospeši staranje mitohondrijev in spodbuja nevrodegeneracijo. Na primer, encimi, ki sodelujejo v verigi sinteze hema, zahtevajo zadostne količine piridoksina, železa, bakra, cinka in riboflavina. Pomanjkanje hranil, potrebnih za katero koli komponento cikla TCC ali CPE, lahko povzroči povečanje proizvodnje prostih radikalov in poškodbe mtDNA.

Znano je, da so prehranske pomanjkljivosti zelo razširjen vzrok za patogenezo številnih bolezni in so velika polemika v javnem zdravju. & Nbsp & nbsp Pomanjkanje železa je glavni posrednik pri skupnem bremenu bolezni, ki prizadene približno 2 milijardi ljudi, predvsem žensk. in otroci. To je najpogostejša vrsta prehranske pomanjkljivosti. Nizek status železa zmanjša mitohondrijsko aktivnost & nbsp & nbsp, tako da izklopi kompleks IV in poveča oksidativni stres. Mehanizmi, na katerih temelji proces vpliva pomanjkanja hranil (in v nekaterih primerih presežka, kot pri preobremenitvi z železom) na pojav, razvoj in napredovanje bolezni, ki so posledica okvare mitohondrijske funkcije, so že raziskani.

Dedovanje mitohondrijske bolezni:

Mitohondriji so podedovani drugače kot jedrski geni. Jedrski geni v vsaki somatski celici so običajno predstavljeni z dvema aleloma (z izjemo večine spolno povezanih genov pri heterogametnem spolu). En alel je podedovan od očeta, drugi od matere. Vendar pa mitohondriji vsebujejo svojo DNK in vsak človeški mitohondrij običajno vsebuje od 5 do 10 kopij krožne molekule DNK (glej Heteroplazmija), vsi mitohondriji pa so podedovani od matere. Ko se mitohondrij razdeli, se kopije DNK naključno porazdelijo med njegove potomce. Če samo ena od originalnih molekul DNK vsebuje mutacijo, se lahko zaradi naključne porazdelitve takšne mutantne molekule kopičijo v nekaterih mitohondrijih. Mitohondrijska bolezen se začne manifestirati v trenutku, ko opazno število mitohondrijev v številnih celicah določenega tkiva pridobi mutantne kopije DNK (prag izražanja).

Mutacije v mitohondrijski DNK se iz različnih razlogov pojavljajo veliko pogosteje kot v jedrski. To pomeni, da se mitohondrijske bolezni pogosto kažejo zaradi spontanih ponovnih mutacij. Včasih se stopnja mutacije poveča zaradi mutacij v jedrskih genih, ki kodirajo encime, ki nadzorujejo replikacijo mitohondrijske DNK.

Simptomi mitohondrijske bolezni:

Učinki mitohondrijske bolezni so zelo raznoliki. Zaradi različne razporeditve okvarjenih mitohondrijev v različnih organih lahko mutacija pri enem povzroči bolezen jeter, pri drugem pa možgansko. Obseg manifestacije okvare je lahko velik ali majhen in se lahko bistveno spremeni, sčasoma se počasi povečuje. Nekatere manjše okvare vodijo le do nezmožnosti pacienta, da prenese telesno dejavnost, primerno njegovi starosti, in jih ne spremljajo resne boleče manifestacije. Druge okvare so lahko bolj nevarne, kar vodi do resne patologije.

Na splošno so mitohondrijske bolezni bolj izrazite, ko so okvarjeni mitohondriji lokalizirani v mišicah, možganih in živčnem tkivu, saj ti organi potrebujejo največ energije za opravljanje svojih funkcij.

Kljub dejstvu, da se potek mitohondrijske bolezni od bolnika do bolnika zelo razlikuje, je bilo na podlagi skupnih simptomov in specifičnih mutacij, ki povzročajo bolezen, ločilo več glavnih razredov teh bolezni.

Poleg sorazmerno pogostih mitohondrijev obstajajo:

7. Mitohondrijski nevrogastrointenstinalni: gastrointestinalna psevdo-obstrukcija in kaheksija, nevropatija, encefalopatija s spremembami v beli snovi možganov.

Zdravljenje mitohondrijske bolezni:

Za zdravljenje so predpisani:

Trenutno je zdravljenje mitohondrijske bolezni v razvoju, vendar je simptomatsko preprečevanje z vitamini pogosta terapevtska metoda. Zlasti koencim Q, ki se uporablja kot citoprotektor in antioksidant pri kardiomiopatijah, ter riboflavin in nikotinamid so se pri številnih bolnikih izkazali za učinkovite pri zdravljenju sindroma MELAS. Kot eno od metod se uporabljajo tudi piruvati.

Trenutno poteka eksperimentalno delo za preučevanje možnosti oploditve in vitro z uporabo himernega jajčeca, katerega jedro je pridobljeno iz jajčeca bolnika z mitohondrijsko boleznijo, citoplazma pa iz drugega jajčeca ženske z normalno delujočimi mitohondriji (nadomestek jedra).