Судебно медицинская диагностика отравлений спиртами. Судебно-медицинская диагностика отравлений некоторыми ядовитыми грибами при летальном исходе в стационаре. Данные гистологического исследования внутренних органов, а также обнаруженных повреждений и их

Реакцию отторжения трансплантата можно ослабить правильным подбором пары донор-реципиент

Идеальная пара для пересадки — это изогенные донор и реципиент, например однояйцевые близнецы. Однако возможность подобрать такую пару встречается редко, и в большинстве случаев существуют различия между донором и реципиентом по МНС и/или минорным локусам гистосовместимости. На практике достаточно подобрать пару, совместимую по главным антигенам (МНС, у человека HLA). Проверить совместимость можно при помощи серологического типирования (рис. 27.19), постановка которого требует всего лишь нескольких часов и поэтому может быть осуществлена в течение срока хранения донорского органа во льду. Недавно был разработан новый, чувствительный и точный метол типирования с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР; см. гл. 29), позволяющий идентифицировать гены HLA донора и реципиента.

Рис. 27.19. Серологическое типирование тканей производят при помощи микролимфоцитотоксического теста. К испытуемым клеткам добавляют типирующие сыворотки (например, анти-HLA-В8), комплемент и краситель трипановый синий. Гибель клеток, определяемая по их окрашиванию, говорит о том, что тест-клетки несут определяемый антиген (в данном случае HLA-B8). На микрофотографии справа видны окрашенные трипа- новым синим (темные) погибшие клетки.

Обеспечить совместимость по всем известным антигенам HLA практически невозможно, однако хорошие результаты удается получить в тех случаях, когда донор и реципиент имеют одни и те же МНС-антигены класса II, особенно если это антигены HLA-DR (рис. 27.20) — они непосредственно активируют Тх-клетки реципиента.

Рис. 27.20. На рисунке представлены результаты двух разных исследований, в которых определяли выживаемость трансплантированных трупных почек через 1 год после пересадки. В первой работе (Евротрансплантат) доноров типировали по антигенам HLA-A и HLA-B (класс I). Во втором исследовании (Оксфорд) производили типирование доноров по антигенам HLA-DR (класс II).

Число известных к настоящему времени HLA-антигенов класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) достаточно велико (рис. 27.21), так что полная совместимость двух выбранных случайным образом индивидов крайне маловероятна.

Рис. 27.21. У человека идентифицировано примерно 80 различных молекул класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и свыше 35 разных молекул класса II (HLA-DP, HLA-DQ и НLA-DR). При помощи молекулярно-генетических методов удается обнаружить гораздо больше вариантов. Однако не все из этих новых вариантов можно различить серологически.

Для определения реактивности лимфоцитов реципиента в отношении антигенов, экспрессируемых клетками донора, можно использовать также реакцию смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ) (рис. 27.22). Слабая реакция в смеси клеток донора и реципиента ассоциируется с отличной выживаемостью трансплантата. Однако постановка реакции СКЛ занимает 4-5 сут, что служит серьезным препятствием для ее использования в клинике — органы, полученные от трупа или больного, смерть которого зарегистрирована по прекращению функционирования головного мозга, не могут сохраняться более 24-48 ч. Тест СКЛ можно применять в тех случаях, когда орган взят от живого донора (например, родственника). Результаты этой реакции особенно важны при трансплантации костного мозга, так как они позволяют установить, способны ли клетки костного мозга донора реагировать на антигены реципиента и вызывать РТПХ.

Рис. 27.22. В реакции смешанной культуры лимфоцитов тест-клетки инкубируют с «типирующими» клетками известной HLA-специфичности (в данном случае DR4,4). Клетки DR3,7 распознают типирующие клетки как чужеродные; это можно определить по трансформации и пролиферации типируемых клеток (типирующие клетки заранее обрабатывают таким образом, что сами они не могут делиться при взаимодействии с тест-клетками). В отличие от этого клетки DR4,7, имеющие такую же специфичность, как типирующие клетки (DR4), не распознают типирующие клетки и не реагируют на них.

Реакцию отторжения трансплантата можно предотвратить неспецифической иммуносупрессией

Существуют две формы иммуносулрессивной обработки — антиген-неспецифическая и антиген-специфическая. Путем неспецифической иммуносупрессии можно подавить или ослабить активность иммунной системы по отношению ко всем антигенам, однако при этом повышается чувствительность реципиента трансплантата к инфекциям. Так, Х-облучение в высокой дозе предотвращает отторжение, но одновременно вызывает ряд неблагоприятных эффектов, включая угнетение противомикробного иммунитета. Большинство неспецифических иммуносупрессивных агентов, применяемых в настоящее время, — это препараты, оказывающие избирательное воздействие на иммунную систему или действующие в той или иной степени избирательно благодаря использованию их по определенной схеме. В будущем такой подход будет усовершенствован, чтобы можно было элиминировать только те клоны лимфоцитов, которые специфичны к антигенам донора, оставляя другие клоны интактными. Это позволит сохранять защиту от инфекций и избегать других побочных эффектов. Такая высокоспецифическая иммуносупрессия пока остается для трансплантационной иммунобиологии своего рода чашей Грааля (см. ниже).

В клинической практике сейчас наиболее широко применяются неспецифические иммуносупрессивные агенты трех типов — стероиды, циклоспорин иазатиоприн (рис. 27.23).

Рис. 27.23. Широко используемые в клинике агенты - стероиды, циклоспорин и азатиоприн - подавляют реакцию отторжения разными путями. Стероиды обладают противовоспалительными свойствами - угнетают функции макрофагов и АПК, снижая также экспрессию антигенов МНС. Циклоспорин блокирует продукцию цитокинов; азатиоприн подавляет пролиферацию активированных клеток.

Стероиды обладают противовоспалительными свойствами, супрессируют активированные макрофаги, угнетают функции АПК и снижают экспрессию антигенов МНС. Такое действие стероидов обусловлено тем, что они могут отменять многие эффекты ИФγ в отношении макрофагов и трансплантированных тканей.

Циклоспорин — это циклический полипептидный антибиотик, продуцентами которого служат почвенные грибы. Он обладает высокой иммуносупрессивной активностью. Основное в действии циклоспорина — это подавление синтеза лимфокинов (в результате влияния на активацию генов лимфокинов) и прямое или опосредованное снижение экспрессии рецепторов ИЛ-2 лимфоцитами, получившими сигнал активации. Другие продуцируемые грибами циклические полипептидные антибиотики, например FK506 (такролимус) и рапамицин, также обладают иммуносупрессивными свойствами. Антибиотик FK506 подавляет продукцию лимфокинов Тх-клетками, обладая сходным с циклоспорином механизмом действия. Рапамицин блокирует пути внутриклеточной передачи сигнала с рецептора ИЛ-2 и тем самым угнетает ИЛ-2-зависимую активацию лимфоцитов. Структура циклоспорина, FK506 и рапамицина показана на рис. 27.24.

Рис. 27.24. Иммупосупрессивные циклические полипептидные антибиотики, продуцируемые грибами, различны по структуре и различным образом действуют на лимфоциты: циклоспорин и FK506 угнетают образование лимфокинов, а рапамицин блокирует передачу сигнала, осуществляемую при участии рецептора к ИЛ-2 (ИЛ-2Р).

Реакция отторжения трансплантата связана с быстрым делением и дифференцировкой — пролиферацией — лимфоцитов. Воздействовать на нее можно с помощью антипролиферативного агента азатиоприна. Продукт его метаболизирования включае тся в ДНК делящихся клеток, препятствуя их дальнейшей пролиферации. Сейчас изучаются новые антипролиферативные препараты, в частности производные микофеноловой кислоты.

Все эти иммупосупрессивные агенты могут быть эффективны как монотерапевтические средства, однако для получения желаемого результата требуется их введение в высоких дозах, из-за чего возрастает вероятность возникновения побочных токсических эффектов. При использовании в сочетаниях иммунодепрессанты дают синергичный эффект, так как влияют на разные стадии одного и того же иммунного процесса. Поэтому дозы отдельных компонентов комбинации можно уменьшать, сводя тем самым к минимуму побочные реакции. Применение циклоспорина существенно улучшило результаты трансплантации в клинике (выживаемость трансплантатов почек, сердца и печени достигает 1 года в 85—90 % случаев). Однако время полужизни трансплантированных почек по-прежнему составляет 7—8 лет, поскольку использование циклоспорина не решило проблемы хронического отторжения, а длительное применение этого препарата все же сопряжено с побочными эффектами. Дальнейших успехов следует ожидать от введения в клиническую практику новых лекарственных препаратов.

Сейчас проводится изучение новых агентов, также обладающих неспецифическими иммуносупрессивными свойствами, но действующих более избирательно (рис. 27.25). Для элиминации клеток или блокирования их функции могут быть использованы моноклональные антитела к антигенам клеточной поверхности, в частности к CD3, CD4, CD8 и рецептору ИЛ-2. С целью повышения эффективности этих антител их можно конъюгировать с цитотоксическими агентами. Другой, подобный этому подход заключается в соединении токсина с ИЛ-2: экспрессирующие рецептор ИЛ-2 клетки, активация которых происходит при ответе на антигены трансплантата, связывают конъюгат ИЛ-2-токсин и избирательно инактивируются токсином.

Рис. 27.25. Антитела и лимфокины могут направленно действовать на определенные клетки иммунной системы. В отличие от этого лекарственные средства способны оказывать нежелательное влияние на нелимфоидные ткани, например обладать нефро- и гепатотоксичностью. Эффективность биологических агентов повышается при соединении их с химическими агентами или токсинами. (DAF - фактор, ускоряющий диссоциацию, от англ. decay accelerating tactor; МСР - мембранный кофакторный белок, от англ. membrane cofactor protein.)

Специфическая иммуносупрессия ослабляет иммунный ответ на трансплантат, не вызывая повышения чувствительности к инфекциям

Регуляция интенсивности, типа и специфичности иммунологических реакций происходит различными путями по механизму обратной связи (см. гл. 13). В эксперименте можно предотвратить отторжение трансплантата, воздействуя на эти пути регуляции с помощью трех классических приемов: индукции толерантности в неонатальный период, активного усиления и пассивного усиления толерантности.

Введение антигенов донора новорожденным животным может индуцировать у них ареактивность к трансплантату . У грызунов, в противоположность человеку, зрелые Т-клетки начинают покидать тимус уже в неонатальный период (соответствующая стадия развития у человека приходится на 16—20 нед внутриутробного развития). Если новорожденным мышам ввести постоянный источник антигена (например, живые клетки, способные к росту) или вводить антиген многократно, развитие зрелых Т-клеток, которые реагируют с данным антигеном, подавляется. В классической постановке опыт производят следующим образом. Клетки костного мозга мышей (А х В)F1 вводят новорожденным мышам лиши В. (Использование клеток гибридов F1 исключает РТПХ анти-В, которая возникает, если вместо клеток (А х B)F1 мышам линии В ввести клетки мышей линии А.) Трансплантированный костный мозг служит постоянным источником донорских антигенов. Когда мыши линии В достигают" взрослого состояния, они оказываются ареактивными к антигенам А, воздействию которых подверглись в постнатальный период. Эти животные характеризуются толерантностью к антигенам А кожного трансплантата и других тканей доноров линии А или (А х B)F1. Механизм неонатальной индукции толерантности представлен на рис. 27.8 и детально описан в гл. 12.

Антиген может избирательно активировать некоторые субпопуляции лимфоцитов. Согласно современным представлениям, Тх-клетки делятся на две основные популяции — Тх1 и Тх2 (см. гл. II). Мыши с неонатально индуцированной толерантностью могул иметь дефицит донор-специфических Tx1- и повышенное число донор-специфических Тх2-лимфоцитов. Как показано на рис. 27.23, Tx1-клетки продуцируют ИФγ и ИЛ-2 и участвуют в отторжении трансплантата. В противоположность этому Тх2-клетки образуют другие лимфокины, включая ИЛ-10 и фактор, подавляющий синтез лимфокинов клетками Tx1. Наличие немногочисленных Tx1-клеток и боль- шогочислаТх2-клетокдонораутаких мышей означает изменение баланса между процессами отторжения и приживления трансплантата, которое ведет к развитию толерантности. Строго говоря, эта форма толерантности представляет собой не ареактивность per se, а скорее иммунное отклонение. Интересно, что циклоспорин может действовать преимущественно на Tx1-клетки, оставляя интактными Тх2.

И, наконец, антиген может активировать супрессорные Т-клетки (Тс-клетки). Их природа все еще остается неясной. Единственное наблюдение, свидетельствующее об активности Тс-клеток, состоит в том, что перенос Т-лимфоцитов, полученных от донора, толерантного к кожному трансплантату А, предотвращает у реципиента отторжение трансплантата, несущего антигены А. Это означает адоптивный перенос супрессии, и ответственными за эффект клетками могут быть Тх- или Тс-лимфоциты. Экспериментальные данные с определенностью указывают, что Т-клетки, выполняющие супрессивную функцию, существуют, однако мнения о природе Тс-клеток и механизмах их действия весьма противоречивы. Эти клетки резистентны к циклоспорину и могут способствовать его эффектам, опосредуя толерантность благодаря активной иммуносупрессии.

Специфическая иммуносупрессия у человека . Состояние, эквивалентное неонатально индуцированной толерантности животных, у человека получить невозможно. Однако сходная до некоторой степени ситуация возникает при использовании специальных методов воздействия на иммунную систему человека. Общее облучение лимфоидной ткани (ООЛ) ведет к ее резкому истощению, а применяемое при этом экранирование (защита) костного мозга сохраняет гемопоэз неповрежденным. В результате у человека возникает состояние, напоминающее неонатально индуцированную толерантность у грызунов. Действительно, ООЛ с последующим введением антигена вызывает развитие глубокой толерантности Однако использовать ООЛ в повседневной клинической практике довольно опасно. При пересадке сердца широко применяют антилимфоцитарную сыворотку, получаемую от животных, иммунизированных лимфоцитами человека. Эффект такой сыворотки состоит в элиминации циркулирующих Т-клеток реципиента. Более безопасно, но столь же эффективно позволяют элиминировать Т-клетки моноклональные антитела к антигенам зрелых Т-лимфоцитов, и в клинике нашли применение антитела анти-СD3.

У человека ареактивность к трансплантату можно индуцировать при помощи гемотрансфузий . В некоторых случаях выживаемость трансплантата удается продлить, иногда на неопределенно долгое время, предварительным введением антигенов донора (рис. 27.26). Это противоположно тому, чего можно было бы ожидать от иммунизации реципиента антигенами донора — ускоренного или сверхострого отторжения трансплантата. Данный феномен получил название активного усиления выживаемости трансплантата. Большое значение имеет путь введения антигена, что обусловлено, по-видимому, вовлечением в реакцию разных отделов лимфоидной ткани. Так, в опытах с трансплантацией почек у крыс было установлено, что внутривенное введение крови донора реципиенту за неделю до трансплантации обеспечивает долговременную выживаемость трансплантированного органа, тогда как при подкожной инъекции то же количество донорской крови вызывает ускоренное отторжение. Эффект иммунологически специфичен, поэтому донор крови и донор почки должны иметь по крайней мере некоторые общие антигены.

Рис. 27.26. Предварительное внутривенное введение реципиентам антигенов донора может повысить выживаемость пересаженного вслед за этим аллотрансплантата. Этот феномен носит название активного иммунного усиления толерантности, так как обусловлен активным иммунным ответом реципиента. (Следует отметить, что при другом пути введения крови того же донора может произойти быстрое отторжение трансплантата.) В отличие от этого введение реципиенту антидонорских антител во время трансплантации способно вызвать пассивное усиление толерантности. Как активное, так и пассивное усиление иммунологически специфичны, поскольку подавляется реакция лишь на антигены данного донора; продления выживаемости (усиления) трансплантата «третьего порядка», т. е. взятого у постороннего, неродственного донора, при этом не происходит.

В клинике нашел применение метод активного усиления толерантности — путем предварительной трансфузии донор-специфичной крови (ТДК). Например, перед трансплантацией почки одного из родителей ребенку трансфузируют кровь этого родителя. К сожалению, примерно у 20 % больных, которым производят ТДК, образуются антидонорские антитела и запланированную пересадку почки невозможно осуществить вследствие риска развития реакции сверхострого отторжения. Однако у остальных 80 % больных трансплантация оказывается успешной в 95-100 % случаев.

Благоприятный эффект переливания крови до трансплантации (гемотрансфузионный эффект) отмечен также у реципиентов, получивших кровь не подобранного специально донора (т. е. когда донор крови не является донором трансплантируемого органа). По-видимому, этот эффект обусловлен случайной общностью антигенов доноров крови и трансплантата (рис. 27.27). В пользу такого объяснения говорят данные о том, что гемотрансфузионный эффект возрастает с увеличением числа переливаний крови, взятой у разных допоров. В свое время в большинстве центров трансплантации была принята стратегия предварительной трансфузии крови любых доноров будущим реципиентам. Однако при этом всегда существовал риск сенсибилизации пациентов и передачи СПИДа: ставшее доступным применение иммунодепрессивных агентов сделало эту процедуру в большинстве случаев излишней.

Рис. 27.27. Выживаемость трансплантированной почки у больных (102 человека), которым до трансплантации трансфузировали донорскую кровь, более продолжительна, чем у больных (71 человек), не получавших гемотрансфузии.

Для активного усиления необходимо, чтобы у больного возникла активная иммунная реакция па введенные антигены донора. Возможные механизмы этою — индукция анергии, избирательная активация Тх2-клеток или активация Тс-клеток под влиянием антигенов крови, которые имеют место при неонатально индуцированной толерантности. В других случаях возможно образование «усиливающих антител», которые, блокируя распознавание специфических антигенов донора, подавляют процесс отторжения трансплантата или разрушают высокоиммуногенные лейкоциты-«пассажиры». содержащиеся в трансплантате. Может происходить и образование таких усиливающих антител, которые взаимодействуют с антигенными рецепторами клеток, реактивных по отношению к антигенам донора; эти клетки элиминируются или же изменяется презентация антигенов таким образом, что после трансплантации избирательно активируются определенные субпопуляции, например Тх2- и Тс-лимфоциты.

В организме реципиента трансплантата антитела могут осуществлять регуляцию по механизму обратной связи. Введение антидонорских антител (пассивное усиление) крысам при трансплантации почки может обеспечить долговременную выживаемость пересаженного органа (рис. 27.26).

Вопросы для размышления

■ Чем отличаются реакции, индуцированные в результате прямой активации Т-клеток реципиента комплексом антигенный пептид донора - молекула МНС донора, от реакций, развивающихсяпри непрямой активации комплексом пептид донора - молекула МНС реципиента?

■ Гемотрансфузия, произведенная до трансплантации, может продлить выживаемость трансплантата благодаря возникновению иммунологической ареактивности. Однако у некоторых больныхобразуются антитела к чужеродным клеткам крови донора, в связи с чем трудно рассчитывать на успех последующей трансплантации органа. Каким образом можно предотвратить продукцию антидонорских антител?

■ Эффекторные механизмы хронического и острого отторжения различаются. Какие изменения нужно внести в схему лечения, чтобы избежать хронического отторжения?

■ Первый барьер при ксенотрансплантации создают ранее образованные у реципиента антитела против антигенов донора. Предположим, что можно избежать развития сверхострого отторжения, например при трансплантации человеку органов свиньи. Однако существует вероятность возникновения клеточной реакции. Чем будут отличаться процессы распознавания чужеродных антигенов при ксено-и аллотрансплантации?

■ В чем состоят механизмы, способствующие отторжению трансплантата при прямом и непрямом способах иммунизации?

■ Какая комбинация лекарственных препаратов, антител и антигенов оказалась бы, по вашему мнению, наиболее эффективной при пересадке гистонесовместимого трансплантата?

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Alexander G.P.J., Latime D., Gianello P. et al. 1991. Preformed cytotoxic antibodies and ABO-incompatible grafts. Clin. Transplant. 5: 583.

Bach F.H. 1991. Xenotransplantation: problems for consideration. Clin. Transplant. 5: 595.

Bjorkman P.J., Saper M.A., Samaouri B. et al. 1987. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens. Nature 329: 512.

Burdick J.F. 1991. Chronic rejection Clin. Transplant. 5: 489.

Concar D. 1994. The organ factory of the future? New Scientist 1930: 24-29.

Dallman M.J., Clark G.J. 1991. Cytokines and their receptors in transplantation. Curr. Opin. Immunol. 3. 729.

Graff R.J., Bailey D.W. 1973. The non-H-2 histocompatibility loci and their antigens. Transplant. Rev. 15: 26-49.

Hall B.M., Dorsch S., Roser B. 1978. The cellular basis of allograft rejection in vivo. I. The cellular requirements for first set rejection of heart grafts. J. Exp. Med. 148: 878.

Halloran P.F. Broski A.P., Batiuk T.D. et al. 1993. The molecular immunology of acute rejection: an overview. Transplant. Immunol. 1: 3-27.

Hunt S., Billingham М. 1991. Long-term results of cardiac transplantation. Ann. Rev. Med. 42: 437.

Hutchinson I.V. 1991. Cellular mechanisms of allograft rejection. Cure Opin. Immunol. 3: 722.

Lechler R.I., Lombardi G., Batchelor J.R. et al. 1990. The molecular basis of alloreactivity. Immunol. Today 11:83.

Mason D.W., Morris P.J. 1986. Effector mechanisms in allograft rejection. Annu. Rev. Immunol. 4: 119.

Masoor S., Schroeder T.J., Michler R.E. et al. 1986. Monoclonal antibodies in organ transplantation: an overview. Transplant. Immunol. 4: 176-89.

Opelz G. 1989. Effect of HLA matching in heart transplantation. Transplant. Proc. 21: 794.

Piatt J.L., Bach F.H. 1991. The barrier to xenotransplantation. Transplantation 52: 937.

Sablinski T., Hancock W.W., Tilney N.L. et al. 1991. CD4 monoclonal antibodies in organ transplantation. A review of progress. Transplantation 52: 579.

Sachs D.H., Bach F.H. 1990. Immunology of xenograft rejection. Human Immunol. 28: 245.

Stemmuller D. 1985. Which T cells mediate allograft rejection? Transplantion 40: 229.

Thomson A.W. 1994. Immunosuppressive drugs and the induction of transplantation tolerance. Transplant. Immunol. 2: 263-70.

Waldman H., Cobbold S. 1993. The use of monoclonal antibodies to achieve immunological tolerance. Immunol. Today 14: 247-51.

Waldmann H. 1989. Manipulation of T-cell responses with monoclonal antibodies. Annu. Rev. Immunol. 7: 407.

Описание:

Распространенность операций по трансплантации тканей (органов) заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия.
Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация - трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как “своя”. При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы. Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом. В настоящее время почти все органы пересаживаются от людей.

Симптомы:

Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения, также различны.
Острейшее отторжение
Острейшее отторжение - молниеносная реакция, протекающая в пределах нескольких минут после трансплантации и характеризующееся тяжелым некротическим васкулитом с ишемическим повреждением пересаженного органа. Накопление иммунных комплексов и активация комплемента в стенке вовлеченных сосудов могут определяться иммунологическими методами.
Острейшее отторжение вызывается присутствием в сыворотке реципиента высоких уровней предсуществующих антител против антигенов на пересаженных клетках. Реакция антител с антигенами вызывает иммунокомплексное (типа феномена Артюса) повреждение в сосудах трансплантата. После начала применения техники прямого определения совместимости тканей острейшее отторжение стало редкостью.
Острое отторжение
Острое отторжение наблюдается довольно часто и может протекать от нескольких дней до месяцев после трансплантации. Оно является острым потому, что даже если признаки отторжения появляются через несколько месяцев после трансплантации и быстро прогрессирует с момента его начала. Острое отторжение характеризуется некрозом клеток и нарушением функций органа (например, острый миокарда и при пересадке сердца). При остром отторжении участвуют и гуморальные, и клеточные механизмы. Иммунные комплексы депонируются в мелких сосудах трансплантата и вызывают острый васкулит, ведущий к ишемическим изменениям. Клеточное иммунное отторжение характеризуется некрозом паренхиматозных клеток и лимфоцитарной инфильтацией тканей. При пересадке почек острое отторжение проявляется в виде в результате некроза почечных канальцев с лимфоцитарной инфильтрацией интерстициальной ткани. Для предупреждения и лечения острого отторжения применяют иммуносупрессивные лекарствами, например, кортикостероиды (преднизолон) и циклоспорины, или антилимфоцитарную сыворотку, которая разрушает Т-клетки пациента.
Хроническое отторжение
Хроническое отторжение наблюдается в наибольшем количестве пересаженных тканей и вызывает прогрессирующее ухудшение функции органа в течении месяцев или лет. У пациентов часто имеются эпизоды острого отторжения, приостановленные иммуносупрессивной терапией. При хроническом отторжении активируется клеточный иммунитет (IV тип гиперчувствительности), что приводит к прогрессивному уничтожению паренхиматозных клеток. В пораженной ткани развивается фиброз с лимфоцитарной инфильтрацией. В некоторых случаях присутствие хронического васкулита указывает на параллельное воздействие антител. При лечение хронического отторжения пытаются достичь баланса между повреждением трансплантата и выраженностью токсического влияния иммуносупрессивных лекарств, которые обычно используются для предотвращения отторжения.

Причины возникновения:

При отторжении трансплантата играют a роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это - фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.
Гуморальные механизмы.
Гуморальные механизмы опосредованы антителами, которые могут присутствовать в сыворотке реципиента перед трансплантацией или развиваться после пересадки чужеродной ткани. Предоперационное определение уже присутствующих антител против пересаженных клеток выполняется путем прямого определения совместимости тканей, которая выполняется in vitro постановкой реакции между клетками донора (лимфоцитами крови) и сывороткой реципиента. Гуморальные факторы повреждают пересаженную ткань путем реакций, которые эквивалентны реакциям гиперчувствительности II и III типов. Взаимодействие антител с антигеном на поверхности пересаженных клеток приводит к некрозу клеток, а накопление иммунных комплексов в кровеносных сосудах активирует комплемент, что приводит к развитию острого некротизирующего васкулита или хронического фиброза интимы с сужением сосудов. Иммуноглобулины и комплемент в таких препаратах можно обнаружить иммунологическими методами.
Клеточные механизмы
Клеточные механизмы отторжения вызывают T-лимфоциты, которые становятся сенсибилизированными к пересаженным антигенам. Эти лимфоциты вызывают повреждение клеток путем прямой цитотоксичности и путем секреции лимфокинов. Повреждение Т-клетками характеризуется некрозом паренхиматозных клеток, лимфоцитарной инфильтацией и фиброзом. Клеточные механизмы в процессе отторжения более важны, чем гуморальные.

Лечение:

Для лечения назначают:

Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, не специфически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг.

Создание толерантности при трансплантации.

Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг. При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата. В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии.

Основа эффекта иммунодепрессантов - подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей. Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением. Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента.

Стероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови. Антиметаболиты включают аналоги пуриновых (например, имуран или азатиоприн) и пиримидиновых оснований (5-фторурацил, 5-бромоксипиридин и др.), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин, метотрексат) и алкилирующие агенты.

Аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Пролиферация иммунокомпетентных клеток при антигенной стимуляции связана с синтезом в них нуклеиновых кислот. Ассимиляция клетками аналогов исходных продуктов синтеза нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований) приводит к блокаде этого процесса и угнетению пролиферации иммунокомпетентных клеток.

Антагонисты фолиевой кислоты блокируют редуктазу дегидрофолиевой кислоты и подавляют образование тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуринов.

Алкилирующие агенты, взаимодействуя с ДНК, блокируют деление клеток.

Антибиотики. Фармакологический эффект многих антибиотиков основан на подавлении синтеза РНК. Подобными свойствами обладают циклоспорин, актиномицины D и С, пуромицин, хлорамфеникол.

7417 0

Одна из основных причин неблагоприятного исхода после пересадки роговицы.

Этиология

Симптомы

Затуманивание зрения, небольшой дискомфорт, покраснение, светобоязнь, раздражение глаза, но может протекать бессимптомно.

Клинические признаки

Перикорнеальная инъекция глазного яблока, признаки воспалительной реакции в передней камере.

Субэпителиальные инфильтраты (пятна Крамера), линия отторжения эпителия, преципитаты, линия отторжения эндотелия (линия Ходадоуста) в донорской роговице (рис. 8-11, А-Г).

Отек эпителия или стромы, поверхностная или стромальная неоваскуляризация в донорскую роговицу (рис. 8-11, Д).

Рис. 8-11. Реакция отторжения трансплантата. А — на этом роговичной трансплантате видны множественные субэпителиальные инфильтраты. Обычно принимаемые за поствирусные инфильтраты, в действительности они являются проявлением умеренной реакции отторжения трансплантата. Несмотря на то что эти инфильтраты не вызывают существенного поражения трансплантата или снижения зрения, часто они бывают предвестником более тяжелых форм реакции отторжения, таких как эндотелиальное отторжение, что может принести значительный ущерб трансплантату; Б — приподнятая слабо окрашивающаяся изгибающаяся эпителиальная линия на периферии роговичного трансплантата по меридианам от 10 до 6 ч, представляет линию отторжения эпителия, «линию фронта» между донорским и собственным эпителием. Этот тип отторжения также обычно не угрожает трансплантату или зрению, однако свидетельствует об активном иммунном ответе с повышенным риском более выраженной реакции отторжения.

Рис. 8-11. Продолжение. В — множественные пигментированные преципитаты на эндотелии трансплантата роговицы. Легкое помутнение указывает на присутствие умеренного отека роговицы. Наличие свежих преципитатов — признак реакции отторжения эндотелия. Отек роговицы свидетельствует о повреждении эндотелия. Отторжение эндотелия следует лечить активно, чтобы по возможности сохранить как можно большее количество здоровых эндотелиальных клеток; Г — линия преципитатов на эндотелии трансплантата, так называемая линия отторжения эндотелия (линия Ходадоуста), расположенная по меридианам 2-7 ч. Эти линии имеют тенденцию двигаться по направлению от периферии к ее центру и могут пересечь всю роговицу. Отметьте отек роговицы по направлению к периферии от этой линии отторжения эндотелия. При наличии линии отторжения эндотелия требуется проводить активную терапию.

Рис. 8-11. Продолжение. Д - выраженный диффузный отек роговицы со множественными преципитатами на эндотелии (в виде линии в области нижнего края зрачка) свидетельствует о развитой реакции отторжения эндотелия. Часто наблюдаются конъюнктивальная инъекция и ирит. Лечение проводят с применением местной и изредка системной кортикостероидной терапии для сбережения как можно большего количества эндотелиальных клеток.

Дифференциальная диагностика

Первичное отторжение трансплантата: отек трансплантата присутствует с первого дня после операции. Отсутствие инфильтрации. Обычно связано с низким качеством донорского трансплантата или интраоперационным повреждением донорской роговицы.

Реактивация герпетического кератита: высыпания в виде ветки дерева, стромальные инфильтраты, преципитаты на эндотелии роговицы не только донора, но и реципиента. Может прогрессировать при использовании лишь глюкокортикоидной терапии (местно).

Увеиты: можно перепутать с ранней реакцией отторжения. Если сомневаетесь, лечите так же, как и реакцию отторжения.

Врастание эпителия: продвигающаяся линия с округленными фестончатыми краями на эндотелии роговицы донора и реципиента, с минимальным отеком роговицы либо без него. Эпителий может нарастать на поверхность радужки.

Прогрессирует, несмотря на интенсивную кортикостероидную терапию.

Лечение

Срочная терапия местными глюкокортикоидными препаратами (преднизолон 1%, дексаметазон 0,1%) каждый час в течение недели, кроме ночных часов, и снижение дозы до 4 раз в день в течение 3-4 нед. Возможно дополнительное применение глюкокортикоидной мази 4 раза в день.

Дополнительно возможно применять инстилляции циклоспорина 1-2% каждые 2-6 ч.

Назначение системной глюкокортикоидной терапии (преднизолон 1 мг/кг в сутки 4 раза в день) на 2 нед, затем, постепенно снижая дозу в течение 1 нед, следует определить, имеется ли недостаточный ответ на местную глюкокортикоидную терапию либо это рецидивирующее отторжение трансплантата.

При наличии выраженного ирита — местно циклоплегики (циклопентолат 1% или скополамин 0,25% дважды в день).

Местная антибиотикотерапия (эритромицин, бацитрацин, мазь тетрациклина от 2 до 4 раза в день) в качестве профилактики инфекции.

Прогноз

Очень хороший в случае ранней диагностики и лечения; неблагоприятный, если лечение начинать спустя 1-2 нед от начала.

А.А. Каспаров

Распространенностьопераций потрансплантации тканей (органов) заметноувеличилась в клинической практике за последние два десятилетия. B настоящее время успешно проводятся операции по трансплантации роговицы, кожи и костей.

Трансплантация почек выполняется с большим успехов BO многих крупных медицинских центрах. Пересадка сердца,легких, печени и костного мозга - все еще экспериментальные процедуры, но успех этих операций увеличивается с каждым днем.

Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. He вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация - трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (например, кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как «своя».

При пересадке бессосудистыхтрансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется,так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы.

Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом.

B настоящее время почти все органы пересаживаются отлюдей. Пересадка органов между генетически различными членами одного и того же вида названа ал- лотрасплантантацией. Ксенотрансплантация (гетерологическая трансплантация) - это пересадка органов между особями разных видов (например, известен случай пересадки сердца бабуина ребенку); такой вид трансплантации сопровождается тяжелой иммунологической реакцией и практически не используется.

Трансплантационные антигены (антигены гистосовместимости). Иммунологическая реактивность против пересаженных клеток может быть направлена против большого количества антигенов на поверхностной мембране клеток.

Антигены на эритроцитах: хотя антигены ABO,

Rh, MNS и других систем групп крови не являются собственно антигенами гистосовместимости, совместимость между эритроцитамидонора и сывороткой реципиента очень важна и при переливаниях крови, и при трансплантациитканей.Достигнутьтакой совместимости легко, потому что имеются относительно небольшое количество различных клинически существенных групп антигенов.

Антигены на поверхности клетоктканей:

1. HLA-комплекс - антигены HLA-комплекса (HLA JA - human leukocyte antigen - человеческий антиген лейкоцитов) - антигены гистосовместимости (то есть, генетически детерминированные изоантигены, которые вызываютиммунный ответ притрансплантации в организм другого человека). У человека главный комплекс гистосовместимости (MHC) - это участок хромосомы, содержащий гены,которые определяютсинтез антигенов гистосовместимости - находится на коротком плече б хромосомы.

А. Молекулярные классы МНС-региона - молекулы, кодируемые МНС-областью разделены натри класса: I, II и III.

МолекулыІкласса - HLA-A, HLA-B и HLA-C- кодируются тремя отдельными парами генных локусов.

Антигены I класса, впервые найденные на лейкоцитах (отсюда термин НСА),экспрессируются (синтезируются и выводятся на клеточную поверхность) почти во всех тканях (продукт четвертого локуса I класса, HLA- G, экспрессируется только в трофобласте.) Молекулы I класса играют важную роль при распознавании антигена цитотоксическими Т-клетками (CD8).

МолекулыІІкласса кодируются тремя или более геннымилокусами (DR, DP и DQ). HLA-DR антигены известны также как Ia антигены по аналогии с антигенами иммунного ответаумышей. Антигены II класса имеют ограниченное распространение в тканях, преимущественно на В-клетках, макрофагах, обрабатывающих антиген, и активированных Т-клетках; они участвуют в распознавании антигена Т-клетками (хелперами;

B б хромосоме между генами I и II классов находятся гены, кодирующие молекулы IIIкласса (которые

включаютфакторы комплемента 2,4а и 4b) и цитокины TNFa и TNFb.

Б. Генетика - в клетках человека для каждого HLA-локуса имеются два аллеля (альтернативных формы гена), которые кодируют,соответственно,два HLA- антигена в клетке. 06а антигена экспрессируются, поэтому все ядросодержащие клетки в организме имеют четыре пары антигенов (А, В, C и D),T.e. в общей сложности как минимум восемь HLA-антигенов (для простоты считается, что HLA-D не имеет разновидностей). Таким образом человек наследует одну аллель в каждом локусе от каждого родителя (то есть, восемь HLA антигенов на клетке, четыре унаследованы от одного родителя и четыре отдругого).

Сложность системы HLA антигенов объясняется существованием большого количества различных возможных аллелей для каждого локуса (по крайней мере 20 для HLA-A, 40 дЛя HLA-B, 10 для HLA-C и 40 HLA-D). Они кодируютсоответствующеечисло HLAaHTnreHOB в клетках: то есть, в общей популяции любые два из 20 различныхантигенов могутбыть закодированы влоку- ce А, любые два из 40 в локусе B и т.д. Огромное число возможных комбинаций HLAamweHOB приводит к низкой вероятности того, что два индивидуума будут иметь идентичный тип HLA.

Так как HLAnoKycbi близко расположены в б хромосоме они обычно наследуются как гаплотипы (без рекомбинации; плод получает материнские группы А, В, C и D и отцовские группы А, В, C и D). Поэтому среди потомствадвух родителей имеется приблизительно 1:4 случаев полного совпадения (двух-гаплотипные) HLA антигенов, 1:2 случаев одно-гаплотипного сходства HLA антигенов и 1:4 случаев полного несоответствия HLA антигенов. Высокая степень совместимости редко на- блюдаетсяудвух неродственныхлюдей, поэтомутранс- плантация органов родственников чаще имеет положительные результат, чем при трансплантации генетически несвязанных органов.

При определении HLA совместимости используются периферическиелимфоциты крови. Определение совместимости по HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-DR антигенам производится путем использования набора ан- тисыворотоксантителами известной ΗίΑοπβ4πφΗ4Ηθ- сти; то есть, HLA тип определяется серологически. Так как другие HLA-D антигены не могут быть определены серологически (т.к. невозможно получить соответствующие антисыворотки), совместимость по ним определяется методами смешанной культуры лимфоцитов. Выживание почечного аллотрасплантата самое высокое, когда донор и реципиент близко согласованы по HLA- A, HLA-B и HLA-DR антигенам.

2. Другие антигены гистосовместимости - факт наличия иммунологических реакций при пересаживании полностью HLAcoBMecTHMbixTKaHeft позволяет сделать вывод, что присутствуют другие активные антигены гистосовместимости в клетках, но они еще недостаточно изучены.

Механизмы отторжения трансплантата (табл. 11.3). При отторжении трансплантата играют а роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это - фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.

Гуморальныемеханизмы: гуморальные механизмы опосредованы антителами, которые могут присутствовать в сыворотке реципиента перед трансплантацией или развиваться после пересадки чужеродной ткани.

Таблица 11.3.

Активные иммунныефакторы у реципиента	Типы гиперчувствительности	Места поражения в трансплантате	Патологический эффект	Клинический тип отторжения
Предсуществующие антитела против трансплантационных антигенов донора	Тип II (цитотоксичный) Тип III (иммунокомплексный местный, типа феномена Артюса)	Мелкие кровеносные сосуды в тканях донора	Фибриноидный некроз и тромбоз маленьких сосудов ишемический некроз паренхиматозных клеток	Острейшееотторже-
	Тип II (цитотоксичный)	Паренхиматозные	Острый некроз паренхиматозных клеток	Острое отторжение
	Тип III (иммунокомплексный местный, типа феномена Артюса)	Мелкие кровеносные сосуды	Фибриноидный некроз и тромбоз маленьких сосудов, фиброз интимы и переход в хроническую фазу	Острое отторжение хроническое отторжение
Циркулирующие антитела образуются в результате действия гуморального иммунитета против трансплантационных антигенов донора	Тип IV	Паренхиматозные	Прогрессирующий постепен - ный некроз паренхиматозных клеток	Хроническое отторжение

Иммунологические механизмы, принимающие участие в отторжении трансплантата

Предоперационное определениеуже присутствующих антител против пересаженных клеток выполняется путем прямого определения совместимости тканей, которая выполняется in vitro постановкой реакции между клетками донора (лимфоцитами крови) и сывороткой реципиента. Гуморальные факторы повреждают пересаженную ткань путем реакций, которые эквивалентны реакциям гиперчувствительности II и III типов. Взаимодействие антител с антигеном на поверхности пересаженных клеток приводит к некрозу клеток, а накопление иммунных комплексов в кровеносных сосудах активирует комплемент, что приводит к развитию острого некротизирующего васкулита или хронического фиброза интимы с сужением сосудов. Иммуноглобулины и комплементвтаких препаратахможнообнаружить иммунологическими методами.

Клеточные механизмы: клеточные механизмы отторжения вызываютТ-лимфоциты, которыестановятся сенсибилизированными к пересаженным антигенам. Эти лимфоциты вызывают повреждение клеток путем прямой цитотоксичности и путем секреции лимфоки- нов. ПовреждениеТ-клеткамихарактеризуется некрозом паренхиматозных клеток, лимфоцитарной инфиль- тацией и фиброзом. Клеточные механизмы в процессе отторжения более важны, чем гуморальные.

Клинические типы отторжения трансплантата

Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения,также различны.

Острейшее отторжение: острейшее отторжение - молниеносная реакция, протекающая в пределах нескольких минут после трансплантации и характеризующееся тяжелым некротическим васкулитом с ишемическим повреждением пересаженного органа. Накопление иммунных комплексов и активация комплемента в стенке вовлеченных сосудов могутопределяться иммунологическими методами.

Острейшее отторжение вызывается присутствием в сыворотке реципиента высокихуровней предсуще- ствующих антител против антигенов на пересаженных клетках. Реакция антител с антигенами вызывает иммунокомплексное (типа феномена Артюса) повреждение в сосудахтрансплантата. После начала применения техники прямого определения совместимости тканей острейшее отторжение стало редкостью.

Острое отторжение: острое отторжение наблюдается довольно часто и может протекать от нескольких дней до месяцев после трансплантации. Оно является острым потому, что даже если признаки отторжения появляются через несколько месяцев после трансплантации и быстро прогрессируетсмомента его начала. Остроеотторжениехарактеризуется некрозом клеток и нарушением функций органа (например, острый некроз миокарда и сердечная недостаточность при пересадке сердца).

При остром отторженииучаствуют и гуморальные, и клеточные механизмы. Иммунные комплексы депонируются в мелкихсосудахтрансплантата и вызываютос- трый васкулит, ведущий к ишемическим изменениям. Клеточное иммунное отторжение характеризуется некрозом паренхиматозных клеток и лимфоцитарной ин- фильтацией тканей. При пересадке почек острое отторжение проявляется в виде острой почечной недостаточности в результате некроза почечных канальцев с лимфоцитарной инфильтрацией интерстициальнойтка- ни. Для предупреждения и лечения острого отторжения применяютиммуносупрессивные лекарствами, например, кортикостероиды (преднизолон) и циклоспо- рины, или антилимфоцитарную сыворотку, которая раз- рушаетТ-клетки пациента.

Отторжение трансплантата - цепь иммунных реакций, приводящих в итоге к разрушению трансплантата. Диагноз отторжения устанавливают на основании результатов гистологических исследований, а также клинической картины: гемодинамической нестабильности или выраженного снижения систолической функции ЛЖ.
Течение реакции отторжения подразделяют на три стадии: острейшую, зависимую от антител и острую клеточную.

Развитие острейшей стадии связано с реакцией реципиента на антигены трансплантата; она может протекать за период от нескольких минут до нескольких часов. В случае, когда повторная трансплантация невозможна, а поддержка гемодинамики требует постоянной работы аппарата «искусственное сердце», клиническим исходом всегда становится летальный исход. Предотвратить острейшую реакцию можно, проводя скрининг реципиентов на наличие специфичных антител с помощью тестов на иммунологическую совместимость.
Отторжение , зависимое от антител, диагностируют на основании морфологической картины и/или нарушения работы сердечного трансплантата.

Морфологически такое отторжение характеризуется наличием скудного клеточного инфильтрата с массивным отложением иммуноглобулинов и компонентов комплементов в сосудах микроциркуляторного русла. Наиболее часто встречающейся формой реакции отторжения является острое клеточное отторжение, которое наблюдают в 30-50% случаев. Через некоторое время после операции риск развития отторжения уменьшается, тем не менее около 50% всех случаев отторжения фиксируют в течение первых 2-3 мес; с этой же проблемой нередко можно столкнуться и в более поздние сроки.

Диагноз острого клеточного отторжения подтверждается данными гистологического анализа после биопсии эндокарда. Результаты анализа классифицируют согласно критериям International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). В 2004 г. на междисциплинарной конференции ISHLT состоялся пересмотр этой системы оценки биопсий, в результате признаки острого клеточного отторжения подразделили на четыре модифицированных (R) категории: степень 0R - отторжение отсутствует; степень 1R - легкое отторжение (старые значения 1А, 1В и 2); степень 2R - умеренное отторжение (старое значение 3А); степень 3R - острое отторжение (старые значения 3В и 4).

Особое место в новой классификации занимает зависимое от антител (гуморальное) отторжение, которое выделено в качестве отдельной клинической формы. Определение с помощью гистологического анализа признаков легкого отторжения при отсутствии отрицательной динамики в состоянии пациента обычно не требует коррекции лечения, тогда как при умеренном или остром отторжении необходимо усилить терапию даже в случае отсутствия клинического ухудшения.

Рутинное применение эндокардиальной биопсии позволило улучшить показатели длительной сохранности сердечного у реципиентов, получающих циклоспорин. Однако в недалеком будущем постоянный контроль биопсии может стать не столь необходимым. Биопсия - это инвазивное и трудно воспроизводимое исследование, при котором сложно оценить эффект гипериммуносупрессии. В связи с этим был начат поиск новых методов мониторинга отторжения трансплантата. В результате острой реакции отторжения происходит активация иммуноцитов, сопровождаемая специфическими изменениями в паттерне генной экспрессии в периферических клетках крови, которые можно определить до того, как сформируются характерные гистологические изменения в эндокарде.

В 2001 г . была создана исследовательская группа CARGO (Cardiac Allograft Rejection Gene expression Observation), в задачу которой входит оценка диагностической пользы молекулярного метода диагностики генной экспрессии в периферических клетках крови. Полученные данные продемонстрировали высокую корреляционную способность метода молекулярной дактилоскопии в диагностике реакции острого отторжения на ранней стадии. Молекулярный метод диагностики генной экспрессии в периферических клетках крови может полностью заменить стандартную биопсию эндокарда и облегчить подбор иммуносупрессоров, увеличив выживание пациентов с пересаженным сердцем.